Анотація до роботи:

Кравченко І.А. Теоретичне та експериментальне обгрунтування трансдермального введення похідних 1,4-бенздіазепіну. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2004

Дисертація присвячена питанням вивчення особливостей трансдермального введення похідних 1,4-бенздіазепіну. У дисертації зроблено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирішення наукової проблеми – показана можливість трансдермального введення похідних 1,4-бенздіазепіну за допомогою матричних трансдермальних систем, показані шляхи оптимізації їх проникнення крізь неушкоджену шкіру та впливу на організм шляхом використання комбінації активних речовин з різною ліпофільністю, використання оптимальних підсилювачів проникності шкіри для кожної активної речовини та шляхом введення структурного фрагменту, який посилює проникність шкіри до складу активної молекули.

Розглянуто механізми проникнення похідних 1,4-бенздіазепіну через роговий шар іn vіtro та іn vіvo з використанням різних підсилювачів проникності. Показано, що при розробці трансдермальних систем з використанням підсилювачів проникності необхідно враховувати ліпофільність активної речовини. Показано, що при трансдермальному введенні для феназепаму та 3-гідроксифеназепаму спостерігається високий ступінь попередження малих та великих судом і практично повна відсутність ефекту міорелаксації. При трансдермальному введенні біодоступність склала для феназепаму 40% для крові та 20% для головного мозку, а для 3-гідроксифеназепаму 28% і 26%, відповідно. Введення лауринової кислоти до складу ТТС збільшує біодоступність феназепаму в 3-4 рази. На основі проведених досліджень запропоновано нове похідне 1,4-бенздіазепіну, що являє собою лаурат 3-гідроксифеназепаму та має високу протисудомну дію при внутрішньовенному введенні протягом 72 годин, а при трансдермальному - протягом 96 годин. Продемонстровано перспективність використання трансдермальних систем, що містять феназепам і 3-гідроксифеназепам для запобігання проявів субсудомного стану у тварин у період абстинентного синдрому.

У дисертації зроблено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирішення наукової проблеми – показана можливість трансдермального введення похідних 1,4-бенздіазепіну за допомогою матричних трансдермальних систем, показані шляхи оптимізації їх проникнення крізь неушкоджену шкіру та впливу на організм завдяки використанню комбінації активних речовин з різною ліпофільністю, використання оптимальних підсилювачів проникності шкіри для кожної активної речовини та шляхом введення структурного фрагменту, який посилює проникність шкіри до складу активної молекули.

1. Показано, що тривалість і виразність протисудомної дії транквілізаторів групи 1,4-бенздіазепіну при трансдермальному введенні обумовлюється їх ліпофільністю. Найбільш оптимальним для такого шляху введення є препарати з Log P = 23.

2. Для оптимізації фармакологічного профілю доцільно використовувати препарати односпрямованої дії – такі, що різняться ліпофільністю (наприклад, феназепам3-гідроксифеназепам, діазепамнітразепам). При цьому спостерігається швидке досягнення фармакологічного ефекту, яке обумовлене внеском менш ліпофільної сполуки та пролонгація ефекту сполукою з більшою ліпофільністю.

3. Швидкість виведення феназепаму та 3-гідроксифеназепаму при трансдермальному введенні обумовлюється швидкістю надходження крізь шкіру та є на порядок нижчою, ніж при внутрішньовенному введенні. При цьому для феназепаму кількість виведених ліпофільних продуктів при трансдермальному та внутрішньовенному введенні практично не розрізняються, у той час, як для 3-гідроксифеназепаму, загальна екскреція ліпофільних метаболітів збільшується в 1,75 рази.

4. Встановлено, що алкілпіридинії, жирні кислоти та спирти впливають на швидкість проникнення феназепаму крізь роговий шар шкіри in vitro, і що ця залежність має дзвоноподібний характер. Максимум спостерігається для алкілів (С₁₁С₁₃).

5. Встановлено переважний механізм посилення біодоступності похідних 1,4-бенздіазепіну при використанні аліфатичних спиртів та алкілпіридиніїв, що пов`язаний з їх взаємодією із ліпідними та білковими структурами рогового шару а також з посиленням його гідратації.

6. В умовах трансдермального введення іn vіvo для феназепаму (Log P = 3,0) оптимальними підсилювачами проникності є С₁₁С₁₃ кислоти та спирти, у той час, як для більш гідрофільного клоназепаму (Log P = 1,6) доцільне використання спиртів С₂С₅. У випадку 3-гідроксифеназепаму, що має проміжну ліпофільність (Log P = 2,0), можливе використання як одних, так і інших.

7. Введення лауринової кислоти до складу трансдермальної системи збільшує біодоступність феназепаму в 3-4 рази при одночасному збільшенні середнього часу утримання препарату та середнього часу абсорбції .

8. Поєднання в одній молекулі структурного фрагменту 3-гідроксифеназепаму та лауринової кислоти приводить до пролонгованої дії лауразепаму як при внутрішньовенному введенні (у 3-4 рази), так і при трансдермальному введенні ( більш, ніж у 2 рази).

9. Використання трансдермального шляху введення феназепаму, 3-гідроксифеназепаму та лауразепаму дає можливість зменшити прояв субсудомного стану у тварин у період абстинентного синдрому.

Публікації автора:

1. Кравченко И.А. Трансдермальное введение лекарственных препаратов. – Одесса: «Астропринт», 2000. – 174 с.

2. Кравченко И.А., Андронати С.А., Ларионов В.Б. Физико-химические основы усиления трансдермального введения лекарственных препаратов. - Одесса: «Астропринт», 2002. – 224 с. (підбір літератури, участь в проведенні експериментальних досліджень, написання монографії).

3. Kravchenko I.A. Maibach H.I. Percutaneous penetration // Neonatal skin. – New York: Marcell Dekker, Inc., 2003. – Р.285-298 (підбір литератури, написання огляду).

4. Динамика фармакологического действия трансдермальной лекарственной формы феназепама / Кравченко И.А., Зиньковский В.Г., Александрова А.И., Каширкина Е.С // Вісник фармації. – 1999. - № 2(20). - С. 127-129. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

5. Сравнительное исследование кинетической схемы распределения трансдермальной формы ¹⁴С-феназепама. / Зиньковський В.Г., Кравченко И.А., Овчаренко Н.В., Павловский В.И., Ларионов В.Б // Фізіологічно активні речовини. – 1999. - №2(28). - С. 90-92. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

6. Биокинетика трансдермальной терапевтической лекарственной формы феназепама. / Головенко Н.Я., Кравченко И.А., Зиньковский В.Г., Андронати С.А., Александрова А.И. Овчаренко Н.В., Ларионов В.Б // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2000. - т.130, № 12.-С.633-635. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

7. Фармакодинамічне моделювання фармакокінетики трансдермального введення феназепаму. Зіньковський В.Г., Кравченко І.А., Овчаренко Н.В., Александрова О.І., Андронаті С.А // Ліки. – 2001. - №3-4. - С. 50-54. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів).

8. Порівняльна фармакодинаміка діазепаму та нітразепаму, їх комбінації при трансдермальному застосуванні. / Головенко М.Я., Кравченко І.А., Зіньковский В.Г., Александрова О.І., Андронаті К.С., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В., Павловський В.І // Ліки.–2001. - № 1-2. - С. 74-77. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

9. Изучение фармакологических свойств трансдермальной терапевтической системы, содержащей феназепам. / Головенко Н.Я., Кравченко И.А., Александрова А.И., Овчаренко Н.В., Ларионов В.Б // Вісник фармаціі. – 2001. - №4 (28). - С. 74-76. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів).

10. . Влияние липофильности производных 1,4-бенздиазепина на их фармакодинамику при трансдермальном введении. / Кравченко И.А. Овчаренко Н.В., Кириченко И.Н., Ларионов В.Б., Александрова А.И // Весник Одесского национального университета.- 2002. - т.6, вып. 5-6.- С.157-163. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті, написання статті).

11. Кравченко І. А., Ларіонов В.Б., Александрова О.І., Овчаренко Н.В., Андронаті С.А. Фармакодинаміка комбінованого препарату, що містить феназепам та 3-гідроксифеназепам при трансдермальному введенні // Ліки.- 2002.- № 5-6.- С. 48-50. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті, написання статті).

12. . Залежність доза-фармакологічний ефект феназепаму при его трансдермальному введенні. / Александрова О.І., Кравченко И.А., Овчаренко Н.В., Ларіонов В.Б // Вісник Одеського національного університету. 2002.- т.6, вип. 7-8. – С. 252-256. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

13. . Вплив жирних кислот та алкілпіридинію хлоридів на ефективність трансдермального введення феназепаму / Ларіонов В.Б., Кравченко І. А., Александрова О.І., Павловський В.І., Андронаті С.А // Фізіологічно-активні речовини. – 2002. – № 2(34). – С. 70-72. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

14. Аліфатичні спирти, кислоти та солі алкілпіридинію як підсилювачі трансдермального проникнення 3-гідроксифеназепаму. / Александрова О.І., Кравченко И.А., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В. // Медична хімія. – 2003. – т.5, №1. – 80-82 (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

15. Головенко М.Я., Ларіонов В.Б., Кравченко І.А. Вивчення аліфатичних кислот, спиртів та алкілпіридиній хлоридів як посилювачів чрезшкірної проникності для клоназепаму // Ліки. – 2003. – №1-2. – 65-68 (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

16. Особенности сравнительной кинетики экскреции 3-гидроксифеназепама и его метаболитов при трансдермальном и внутривенном введениях. / Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Кравченко И.А., Александрова А.И., Овчаренко Н.В // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2003. – т. 66, №3. – 53-55. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів).

17. Кравченко І.А., Александрова О.І., Овчаренко Н.В. Фізико-хімічні властивості та стабільність трансдермальних систем, що містять похідні 1,4-бенздіазепіну // Медична хімія. – 2003. – т.5, №2. – 101-103 (постановка завдань дослідження, обговорення результатів).

18. . Влияние алифатических спиртов на трансдермальное введение феназепама in vivo. / Ларионов В.Б., Кравченко И.А., Андронати С.А., Щукин С.И // Химико-фармацевтический журнал.- 2003. - т.37, № 1. - С.3-5 (постановка завдань дослідження, участь в експерименті, формулювання висновків).

19. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама in vitr./ Кравченко И.А., Ларионов В.Б., Александрова А.И., Овчаренко Н.В., Полищук А.А., Андронати С.А // Химико-фармацевтический журнал.- 2003. - т.37, № 7. - С.31-35 (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті).

20. Синтез и фармакологические свойства 3-лауроилокси-7-бром-5(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она при его внутривенном и трансдермальном введении. / Кравченко И.А., Александрова А.И., Андронати С.А., Ларионов В.Б., Овчаренко Н.В., Павловский В.И., Тахтарова А.И. // Вісник Одеського національного університету.- 2003.- т.8, вып.8. – С. 130-136 (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в експерименті, формулювання висновків).

21. Фармакологические свойства трансдермальной терапевтической системы, содержащей 3-оксифеназепам. / Кравченко И.А., Головенко Н.Я., Александрова А.И., Овчаренко Н.В., Ларионов В.Б. // Фармація. – 2003. - № 6. – С. 28-30. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків).

22. . Влияние лауриновой кислоты на трансдермальное проникновения феназепама in vivo. / Кравченко И.А., Головенко Н.Я., Ларионов В.Б., Александрова А.И., Овчаренко Н.В // Бюлл. экспер. биол и медиц. – 2003. – т. 136, №12. – С. 657-660. (постановка завдань дослідження, участь в експерименті, обговорення результатів, формулювання висновків).

23. Кінетика виведення феназепаму при його внутрішньовенному і трансдермальному введенні. / Головенко М.Я., Кравченко І.А., Александрова О.І., Ларіонов В.Б // Одеський медичний журнал. – 2003. – т.76, №2. – С. 4-6 (постановка завдань дослідження, участь в експерименті, формулювання висновків).

24. Фармакокінетичні параметри феназепаму в залежності від його дози в складі ТТС. / Головенко М.Я., Кравченко І.А., Александрова О.І., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В // Одеський медичний журнал. - 2003. - №6. – С. 7-9 (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків).

25. Порівняльна кінетика 3-гідроксифеназепаму при різних способах введення. / Головенко М.Я., Кравченко І.А., Ларіонов В.Б., Овчаренко Н.В., Александрова О.І // Досягнення біології та медицини.- 2004. -- №1 (3). – С. 46-48 (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, формулювання висновків).

26. Кравченко І.А., Бітенський В.С. Трансдермальні лікарські форми похідних 1,4-бенздіазепіну: Методичні вказівки. – Київ, 2004. - 31 с. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення).

27. Пат. 57743 Україна, МКИ А61 К47/10, 9/70, А61К31/55. Основа для трансдермальної терапевтичної системи та трансдермальна терапевтична система: Пат. 57743 України, МКИ А61 К47/10, 9/70, А61К31/55 Кравченко І.А. - № 99010402; Заявл. 26.01.99; Опубл. 15.07.2003, Бюл. №7. – 3 с.

28. Пат. 58608 Україна, МКИ А61 К9/00, 31/5513. Спосіб введення психотропного препарату - похідного 1,4-бенздіазепіну. Пат. 58608 Україна, МКИ А61 К9/00, 31/5513. - Кравченко І.А., Андронаті С.А. - № 2001021318; Заявл. 26.02.01; Опубл. 15.08.2003, Бюл. №8. – 3 с. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту).

29. Зиньковский В.Г., Кравченко И.А., Александрова А.И., Овчаренко Н.В., Каширкина Е.С., Ларионов В.Б. Биологическая доступность и особенности фармакокинетики и фармакодинамики трансдермальной формы феназепама // Матеріали V національного з`їзду фармацевтів України. - Харків, 1999. – С. 162-163. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення).

30. Zinkovskiy V.G., Kravchenko I.A., Ovcharenko N.V, Andronati S.A. Biokinetics of different phenazepam drug forms // Abstracts of World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences` 99. - Barcelona, 1999. – P. 149. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в проведенні експерименту, написання та оформлення).

31. Kravchenko I.A., Zynkovskiy V.G., Andronati S.A., Aleksandrova A.I., Ovcharenko N.V. Study of transdermal administration of phenazepam // Abstracts of Millennial World Congress of Pharmaceutical Sciences. - San-Francisco, 2000. – P. 127-128. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення).

32. Alexandrova A.I., Andronati K.S., Zynkovsky V.G., Kravchenko I.A., Larionov V.B., Ovcharenko N.V., Pavlovsky V.I. Comparative pharmacodynamic of diazepam, nitrazepam and their combination after transdermal administration // Abstracts of Pharmacy World Congress 2000, 60^th International Congress of FIP. - Vienna, 2000. – P. 108. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення).

33. Larionov V.B., Zinkovsky V.G., Kravchenko I.A., Alexandrova A.I., Ovcharenko N.V. Determination of the pharmacokinetic parameters of the transdermal form of 3-oxyphenazepam // Abstracts of 6^th European Congress of Pharmaceutical Sciences, EUFEPS 2000. - Budapest, 2000. - P. 193. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення).

34. Kravchenko I.A. Transdermal delivery of 1,4-benzodiazepines // Abstracts of XIV^th World Congress of Рharmacology. - San-Francisco, 2002. – P. A. 161.

35. Kravchenko I.A., Werby E. The transdermal application of benzodiazepines as a method of correction of acute alcohol withdrawal symptoms in animal model // Abstracts of 25^th Annual Scientific Meeting of the Research Society on Аlcoholism. - San-Francisco, 2002. – P. 86A. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення)

36. Кравченко И.А. Трансдермальные терапевтические системы, содержащие производные 1,4-бенздиазепина // Тезисы Международной научно-практической конференции “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ”. - Алушта, 2002. – С. 155-156.

37. Kravchenko I.A., Werby E., Alexandrova A.I., Larionov V.B. Dual action of ethanol on the GABA_A receptors // Abstracts of ESBRA 2003. - Prague, 2003. – P. 501. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, участь в проведенні експерименту, написання та оформлення).

38. Кравченко И.А., Ларионов В.Б., Александрова А.И. Усиление трансдермального проникновения производных 1,4-бенздиазепина // Тези Всеукраїнської науково-практичної конференції “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії”. - Харків, 2003. – С. 100. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення).

39. Александрова А.И., Кравченко И.А., Ларионов В.Б., Овчаренко Н.В. Сравнительный анализ выведения феназепама и его метаболитов при внутривенном и трансдермальном введениях // Тези ІІІ Міжнародної науково-практичної конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. - Харків, 2003. – С. 4. (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення).

40. Kravchenko I.A., Larionov V.B., Pavlovsky V.I., Werby E., Andronati S.A. Laurilhydroxyphenazepham a new derivative of 1.4-benzodiazepine with prolonged anticonvulsive effect. / Abstracts of Neuroscience 2003. – New Orleans, 2003. - Online (постановка завдань дослідження, обговорення результатів, проведення експерименту, написання та оформлення)