Анотація до роботи:

Головченко О.С. Синтез та антимікобактеріальні властивості бензиліденгідразидів 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

З метою пошуку нових потенційних протитуберкульозних засобів у ряду заміщених бензиліденгідразидів хінолін-3-карбонових кислот були розроблені препаративні методи та здійснений синтез нових похідних бензиліденгідразидів 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх заміщених у бензиліденовій та у хіноліновій частині молекули аналогів.

Структура синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу, ЯМР- і хроматомас-спектрів, у деяких випадках – рентгено-структурним аналізом і зустрічним синтезом.

Вивчено протитуберкульозні властивості одержаних речовин, що дозволило виявити в їх структурі фрагменти, які впливають на антиміко-бактеріальні властивості. Для поглиблених досліджень рекомендовано 3-хлорбензиліденгідразид 1-етил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбо-нової кислоти, який показав високу протитуберкульозну активність на чутливих до лікарських препаратів штамах, а також на монорезистентних культурах, сполука має низьку цитотоксичність, здатна затримувати ріст мікобактерій у макрофагах, а також бактерицидно діє на туберкульозну паличку.

1. З метою виявлення нових біологічно активних речовин протитуберкульоз-ної дії вперше синтезовано ряд заміщених бензиліденгідразидів 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот.

2. Встановлено, що при відновленні 2-нітробензиліденгідразидів цинковим пилом у льодяній оцтовій кислоті відбувається розщеплення зв’язку N–N, яке призводить до утворення амідів 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохі-нолін-3-карбонових кислот. В реакції з триетилфосфітом ці сполуки замість відновлювальної циклізації в індазоліл-2-аміди перетворюються у симетричні N,N'-ди-(1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідро-3-хіноліноїл)-гідра-зини.

3. Вивчено реакцію 3-бром-3-R-2,4-діоксохінолінів з гідразин-гідратом. Експериментально встановлено, що вони відновлюються до відповідних 3-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолінів на відміну від 6-галоген-заміщених похідних, які в цій реакції утворюють відповідні гідразиди.

4. Вперше виявлені бромувальні властивості етилових ефірів 3-бром-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-3-карбонових кислот – органічних речо-вин, у яких галоген зв’язаний не з атомом азоту, а безпосередньо з вуглецем.

5. Хімічна будова синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, ЯМР ¹Н та хроматомас-спектрами, в окремих випадках зустрічним синте-зом. Для деяких речовин проведено рентгеноструктурне дослідження. У результаті виявлені особливості просторової будови нових ацилгідразонів і доведено, що в кристалі вони існують виключно у вигляді більш стійких син-ізомерів.

6. Всі синтезовані бензиліденгідразиди 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідро-хінолін-3-карбонових кислот піддані мікробіологічному скринінгу, що дало змогу виявити певні закономірності зв’язку „хімічна будова – антимікобактеріальна дія”.

7. Для подальшого біологічного вивчення як потенційний засіб протитуберкульозної дії запропоновано 3-хлорбензиліденгідразид 1-етил-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, який показав високу протитуберкульозну активність. Розроблені методики визначення тотожності і кількісного визначення цієї речовини, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. Синтез та антимікобактеріальні властивості фторзаміщених бензи-ліденгідразидів 1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот / І.В. Українець, О.С. Прокопенко, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова // Вісник фармації. – 2004. – №3(39). – С. 3-8. (Особистий внесок – виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів та участь у написанні статті)

2. Синтез, строение и противотуберкулёзная активность 3-хлор-(бром)-бензилиденгидразидов 1R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кис-лот / И.В. Украинец, Л.В. Сидоренко, О.С. Прокопенко, В.Б Рыбаков, В.В. Чернышев // Журнал орган. та фармац. хімії. – 2004. – Т.2, вип.4(8). – С. 17-24. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз даних біологічних досліджень та участь у написанні статті)

3. Украинец И.В. Этиловые эфиры 3-бромо-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-3-карбоновых кислот как возможные бромирующие агенты / И.В. Украинец, Л.В. Сидоренко, О.С. Головченко // Химия гетероцикл. соедин. – 2007. – № 8. – С. 1189-1195. (Особистий внесок – виконання експери-ментальних досліджень, узагальнення результатів та участь у написанні статті)

4. Реакція 1-R-3-бром-3-алкіл (карбетокси)-2,4-діоксохінолінів з гідразин-гідратом / І.В.Українець, О.С. Прокопенко, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова // Фармац. журн. – 2004. – №3. – С. 70-77. (Особистий внесок – виконання синтезу, аналіз та обробка результатів та участь у написанні статті)

5. Украинец И.В. Синтез, химические и биологические свойства 2-нитробензилиденгидразидов 1-R-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот / И.В. Украинец, Л.В. Сидоренко, О.С. Головченко // Химия гетероцикл. соедин. – 2007. – № 11. – С. 1687-1692. (Особистий внесок – виконання експериментальних досліджень, узагальнення ре-зультатів та участь у написанні статті)

6. 3-Фторбензиліденгідразиди галоген заміщених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх протитуберкульозні властивості / А.О. Ткач, О.С. Головченко, І.В. Українець, Л.О. Петрушкова // Журнал орган. та фармац. хімії. – 2007. – Т. 5, вип.4(20). – С. 36-40. (Особистий внесок – виконання експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення біологічних досліджень та участь у написанні статті)

7. Синтез та протитуберкульозна активність 4'-гідрокси-3'-метоксибензилі-денгідразидів 1-R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кис-лот / Л.В. Сидоренко, О.С. Головченко, І.В. Українець, Т.В. Алєксєєва // Вісник фармації. – 2008. – №. 2(54). – С. 3-6. (Особистий внесок – виконання синтезу, узагальнення отриманих результатів та участь у написанні статті)

8. Прокопенко О.С. Реакція етилових ефірів 1R-3-бром-2,4-діоксохінолін-3-карбонових кислот з гідразин-гідратом / О.С. Прокопенко // II Всеукраїнська конференція молодих вчених з актуальних питань хімії : тез. доп., 7-12 черв. 2004р. – Дніпропетровськ, 2004. – С. 55.

9. Synthesis and anti-tuberculosis activity 3’-alkoxy-4’-hydroxybenzilidenhydrazides of 1H-2-oxo-4-hydroxyquinolin-3-carboxylic acids / P.O. Bezuglyi, O.S. Prokopenko, O.V. Gorochova, S.V. Taran // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CHN-2003 : abstracts, Sept. 30 – Oct. 3, 2003. – Kharkiv, 2003. – Р. 44.

10. Прокопенко О.С. 3-хлор-(бром)-бензилиденгидразиды 1-R-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот – потенциальные противо-туберкулезные средства / О.С. Прокопенко, И.В. Украинец, Т.В. Алексеева // International symposium on advanced science in organic chemistry : abstracts, June 26-30, 2006.– Sudak, 2006. – C. 172.

11. Прокопенко О.С. Фторзаміщені бензиліденгідразиди 1R-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот / О.С. Прокопенко // III Міжнародна медико-фармацевтична конференція студентів і молодих вчених, 3-5 квіт. 2006р. – Чернівці, 2006. – С. 173.

12. Golovchenko O.S. Synthesis and antimycobacterial properties of 1-R-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids 2-nitrobenzylidene-hydrazides / O.S. Golovchenko, I.V. Ukrainets // 7^th International congress of young medical scientists : abstract book, 20-22 May, 2007.– Poznan, 2007. – Р. 194.

13. Сидоренко Л.В. Строение этиловых эфиров 3-бромо-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-карбоновых кислот / Л.В. Сидоренко, О.С. Головченко, И.В. Украинец // ХХІ Українська конференція з органічної хімії : тез. доп., 1-5 жовт. 2007р.– Чернігів, 2007. – С. 301.

14. Головченко О.С. Синтез та протитуберкульозна дія 3-фторбензиліден-гідразидів галогензаміщених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот / О.С. Головченко // VI Всеукраїнська конференція молодих вчених, студентів та аспірантів з актуальних питань хімії : тез. доп., 3-6 черв. 2008р.– Харків, 2008. – С. 53.