Атаманюк Дмитро Валерійович. Синтез, перетворення та біологічна активність поліциклічних конденсованих систем на основі 4-тіазолідонів : Дис... канд. наук: 15.00.02 - 2008.
Анотація до роботи:
Атаманюк Д.В. Синтез, перетворення та біологічна активність поліциклічних конденсованих систем на основі 4-тіазолідонів. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2008.
Дисертація присвячена пошуку нових потенційних біологічно активних сполук серед поліциклічних конденсованих систем на основі 4-тіазолідонів з використанням методології органічного синтезу, традиційного та високоефективного фармакологічного скринігу, QSAR-аналізу, молекулярного докінгу та дослідження ліпофільності.
Вивчено особливості реакції гетеро-Дільса-Альдера 5-ариліден-, (цикло)алкіліден- та етоксиметиліден-4-тіоксо-2-тіазолідонів як ефективних гетеродієнів та акролеїну, диметилацетилендикарбоксилату, N-карбоксиметилмалеїніміду, ароїлакрилових кислот, 2-норборнену, імідів 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти та 1,4-нафтохінону як дієнофілів. Запропоновано новий варіант «доміно»-реакції (гетеродієновий синтез / утворення напівацеталю) на основі взаємодії 5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінів з акролеїном. Здійснено хімічні перетворення біологічно активних 9,9-R1,R2-3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-онів-6 шляхом реакції N-алкілювання. Показано, що при взаємодії з амінопохідними в жорстких умовах 2-(2,6-діоксо-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано-[2,3-d]тіазол-5а-іл)оцтові кислоти зазнають рециклізації з утворенням 7'-(2-гідроксифеніл)-3',7'-дигідро-2H,2'H,5H-спіро[піролідин-3,6'-тіопірано[2,3-d]тіазол]-2,2',5-тріонів. Одержано амідикарбонових кислот 2,6-діоксо-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазольного ряду.
Структура синтезованих сполук підтверджена методами ЯМР-, мас, хромато-мас-спектроскопії та рентгеноструктурного аналізу.
Проведений фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет протипухлинної, протитуберкульозної, антиоксидантної, протигіпоксичної, гастропротекторної, протисудомної та противірусної активностей. Встановлено певні закономірності зв’язку «структура – активність», які можуть бути використані для дизайну біологічно активних конденсованих тіазолідонів, та виділено групу високоактивних сполук із зазначеними видами фармакологічних ефектів для поглиблених досліджень.
Показано, що взаємодія акролеїну, диметилацетилендикарбоксилату, N-карбоксиметилмалеїніміду, ароїлакрилових кислот, 2-норборнену, імідів 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти та 1,4-нафтохінону в реакції гетеро-Дільса-Альдера з 5-(R-метиліден)ізороданінами селективно призводить до утворення функціонально заміщених тіопірано[2,3-d]тіазолів, що дозволило одержати 199 конденсованих похідних на основі 4-тіазолідонів, встановити їх будову, вивчити фізико-хімічні параметри та біологічну активність. Комплексними дослідженнями кореляції «структура-активність» виділено 34 високоактивні сполуки з протираковою (11), протитуберкульозною (6), антиоксидантною (8), протигіпоксичною (2), протисудомною (4), гастропротекторною (1) та противірусною (1) активностями для поглибленого вивчення. Пріоритет дослідження підтверджено 3 патентами України на корисну модель.
Вперше встановлено, що взаємодія 5-(R-метиліден)-4-тіоксо-2-тіазолідонів з ароїлакриловими кислотами селективно проходить з утворенням виключно 6-ароїл-2-оксо-7-арил(гетерил)-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазол-5-карбонових кислот, що дозволяє реалізувати ряд синтетичних схем в ряду ,-ненасичених тіокарбонільних сполук.
Показано, що [4+2]-аддукти реакції 5-(R-метиліден)ізороданінів з 1,4-нафтохіноном зазнають спонтанного оксидування, що дозволило одержати неописані в хімічній літературі 3,5,10,11-тетрагідро-2H-бензо[6,7]тіохромено[2,3-d]тіазол-2,5,10-тріони, які містять у своїй структурі біофорні фрагменти протиракових лікарських засобів - адріаміцину, даунорубіцину, мітоксантрону та мітоміцину С.
Вперше встановлено, що 5-алкіліден-4-тіоксо-2-тіазолідони є активними гетеродієнами у реакції гетеро-Дільса-Альдера, що дозволило при їх взаємодії з N-заміщеними малеїнімідами, ароїлакриловими кислотами, 2-норборненом, імідами 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти та 1,4-нафтохіноном одержати серії нових тіопірано[2,3-d]тіазолів.
Показано, що взаємодія 5-етоксиметиліденізороданіну з ацетилендикарбоновою кислотою та її метиловим естром, ароїлакриловими кислотами та 1,4-нафтохіноном проходить із спонтанними перетвореннями аддукту [4+2]-циклоприєднання, які включають не тільки встановлену раніше елімінацію молекули етанолу, а й декарбоксилювання та перегрупування подвійних зв’язків в залежності від природи дієнофілу.
Обґрунтовано, що взаємодія 5-(2-оксифенілметиліден)ізороданінів з акролеїном є новим варіантом «доміно»-реакції (гетеродієновий синтез / утворення напівацеталю), що дозволило вперше одержати 6-гідрокси-3,5a,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-2-они.
Показано, що при взаємодії з амінопохідними в жорстких умовах 2-(2,6-діоксо-3,5а,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-5а-іл)оцтові кислоти зазнають рециклізації, що дозволило реалізувати синтетичний підхід до одержання 7'-(2-гідроксифеніл)-3',7'-дигідро-2H,2'H,5H-спіро[піролідин-3,6'-тіопірано[2,3-d]тіазол]-2,2',5-тріонів.
Вперше ідентифіковано значний протираковий потенціал поліциклічних тіопірано[2,3-d]тіазолів, які проявляють високий протимітотичний ефект на 60 лініях ракових клітин людини з відносною специфічністю дії на лейкемію, меланому та рак молочної залози, що дозволило запропонувати 11 «структур-лідерів» для поглиблених фармакологічних досліджень. На основі комп’ютерного COMPARE аналізу, поєднаного з докінговими дослідженнями та QSAR-аналізом, висунуто гіпотезу про тубулін та білковий комплекс Bcl-XL-ВН3 як біологічні молекулярні мішені протипухлинної активності поліциклічних тіопірано[2,3-d]тіазолів.
Для похідних тіопірано[2,3-d]тіазолу характерна висока антиоксидантна, протигіпоксична та противірусна активності, які спостерігаються вперше і можуть розглядатись як нові напрямки дослідження фармакологічного потенціалу зазначеного класу гетероциклічних систем.
Публікації автора:
Anticancer thiopyrano[2,3-d]thiazol-2-ones with norbornane moiety. Synthesis, cytotoxicity, physico-chemical properties, and computational studies / Roman Lesyk, Borys Zimenkovsky, Dmytro Atamanyuk, Frank Jensen, Katarzhyna Kiec-Kononowicz, Andrzej Gzella // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2006. – №14. – P.5230-5240. Особистий внесок автора: експериментальна частина робота, проведення докінгових та QSAR досліджень, узагальнення результатів.
Синтез нових конденсованих гетероциклів з норборнановим фрагментом на основі 4-тіоксо-2-тіазолідону як потенційних біологічно активних сполук / Р.Б. Лесик, Д.В. Атаманюк, О.М. Роман, О.Д. Туркевич // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. – Вип. XIІ, т.1, – Запоріжжя, 2004. – С.39-42. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.
Віртуальний скринінг як методологія наукомістких технологій пошуку нових лікарських засобів / Р.Б. Лесик, Б.П. Громовик, Д.В. Атаманюк, В.М. Ябчанка // Фармацевтичний журнал. – 2004. – №6. – С.66-75. Особистий внесок автора: опрацювання методології та тактики віртуального скринінгу.
Синтез та фармакологічне дослідження нових похідних тіопірано[2.3-d]тіазол-2-онів з антиоксидантною дією / Д.В. Атаманюк, В.Д. Лук’янчук, Р.Б. Лесик, С.Я. Рензяк // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. – Вип. XV, т.1. –Запоріжжя, 2006. – С.19-24. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
Скринінгове дослідження поліконденсованих тіазолотіопіранів як потенційних антигіпоксантів з термопротекторними властивостями / В.Д. Лук’янчук, С.Я. Рензяк, Д.В. Атаманюк, Р.Б. Лесик // Ліки. – 2006. – №3-4. – С.56-62. Особистий внесок автора: синтез поліциклічних тіазолотіопіранів, обґрунтування кореляції «структура - активність».
Використання розрахункових методів для прогнозування ліпофільності 3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-онів-6 / В.В. Огурцов, І.І. Олійник, Д.В. Атама-нюк, Р.Б. Лесик // Фармацевтичний журнал. – 2007. – №4. – С.57-63. Особистий внесок автора: експериментальне визначення ліпофільності методом зворотньофазової ТШХ.
Synthesis and anticonvulsant activity of a series N-substituted bicycle[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicaboximides / J. Obniska, R. Lesyk, D. Atamanyuk, K. Kaminski // Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research. – 2005. – №3. – P.213-219. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.
Chemistry and pharmacology of 4-thiazolidone derivatives / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, V. Lukyanchuk, D. Atamanyuk, O. Vovk, G. Kazmirchuk // Annals of Polish Chemical Society. –Vol.2, part 1. – 2003. – P.293-298. Особистий внесок автора:синтез тіопіранотіазолів.
Лесык Р.Б., Зименковский Б.С., Атаманюк Д.В. Синтез и биологическая активность тиопирано[2,3-d]тиазолов и их функциональных производных // Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. В.Г. Карцева. - Москва: ICSPF PRESS, 2006. – Т1. – С.349-352. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, інтерпретація спектрів, узагальнення фармакологічних даних.
Anticancer potential of 4-azolidones and related heterocycles / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, D. Kaminsky, S. Holota, D. Atamanyuk, D. Havrylyuk, I. Nektegaev, G. Kazmirchuk, I. Subtel’na, O. Roman, A. Kryshchyshyn, D. Khyluk // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. –Lublin, Polonia. – 2006. – Vol.XIX, N 1(19). – P.107-110. Особистий внесок автора:синтез тіопіранотіазолів, узагальнення їх фармакологічних властивостей.
Зіменковський Б.С., Лесик Р.Б., Атаманюк Д.В. 7-(4-Метоксифеніл)-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2Н-тіопірано[2,3-d]тіазолокарбальдегід, що виявляє протипухлинну активність // Деклараційний патент на корисну модель 20040907608. 15.06.2005. Бюл. №6. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
9-(4’-Флуорофеніл)-3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8)-он-6, який виявляє гастропротекторну дію / Б.С. Зіменковський, М.Р. Гжегоцький, О.С. Заячківсь-ка, Д.В. Атаманюк, Р.Б. Лесик, Л.В. Паніна // Патент на корисну модель №17828. 200604181. 16.10.2006. Бюл. №10. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи.
9-(3-Етокси-4-гідроксифеніл)-14-(4-фторфеніл)-3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло [9.5.1.02,10.04,8.012,16]гептадец-4(8)-ен-6,13,15-тріон, який виявляє протигіпоксичну активність з термопротекторними властивостями / Д.В. Атаманюк, С.Я. Рензяк, Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, В.Д. Лук’янчук, О.І. Вовк // Патент на корисну модель №17608. 200600327. 16.10.2006. Бюл. №10. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, інтерпретація спектрів ПМР.
Atamanyuk D.V. QSAR studies of thiazolidine derivatives with anticancer activity // Nucleic Acid Chemical Biology (NACB) Symposium. – Odense, Denmark, 2005. – P.35. Особистий внесок автора:проведення докінгових та QSAR досліджень.
Zimenkovsky B.S., Atamanyuk D.V., Lesyk R.B. Thiоpyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones: synthesis and SAR studies // International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles. CNCH-2006”. Book of abstracts. – Kharkiv, 2006. – P.16. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
Atamanyuk D.V., Zimenkovsky B.S., Lesyk R.B. Heterodiene Diels-Alder reaction yielding thiazolothipyranes with carboxylic moiety as potential anticancer substances // International Conference on Organic Chemistry “Organic chemistry since Butlerov and Belstein until present”. –Saint-Petersburg, 2006. – P.459. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
3,7-Dithia-5,14-diazapentacyclo[9.5.1.02,10.04,8.012,16]heptadecene-4(8)-triones-6,13,15 and their antioxidant activity / Viktor Lukyanchuk, Dmytro Atamanyuk, Sergiy Renzyak, Zoryana Parashchuk, Roman Lesyk // XX Naukowy zjazd polskiego towarzystwa farmaceutycznego “Farmacja XXI wieku”. Streszczenia. – Katowice, 2007. – Tom II. – S.474-475. Особистий внесок автора: синтетичної частина, узагальнення фармакологічних даних.
Atamanyuk Dmytro, Lesyk Roman. Search of novel potential leads among thiopyrano[2,3-d]thiazol-2-one derivatives with pharmacological importance // Bridges in Life Sciences Annual Scientific Review. – Pecs, 2007. – Vol.1, №1. – P.43. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, узагальнення фармакологічних даних.
Окрім вказаних вище друкованих праць дослідження за темою дисертації знайшли відображення ще у 14 матеріалах конференцій різного рівня.
