1. Проведено синтез нових сполук — 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також 1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості і на підставі виявлених закономірностей залежності фармакологічної дії від будови сполук синтезовано і рекомендовано для клінічного дослідження морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, що виявляє високу кардіопротекторну активність. 2. Вивчена тіон-тіольна таутомерія для 3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазол-5-тіону та 3-(2-фенілхіноліл-4-іл)-1,2,4-триазол-5-тіону. При цьому встановлено, що в нейтральному та кислому середовищі ці сполуки знаходяться в тіонній формі, а в лужному середовищі рівновага зміщується в бік утворення тіольної форми. На основі квантово-механічних розрахунків визначено направленість реакцій 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно(алкіламіно)-1,2,4-триазолів з галогеналканами. При цьому синтезовано ряд нових 3-R-5-алкілтіо-1,2,4-триазолів, 1-алкіл-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів та 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів. Взаємодією 1,4,1,4-тетрагідро-(3,3)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5-дитіону з галогеналканами одержані S-похідні 1,4,1,4-тетрагідро-(3,3)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5-дитіону. 3. Взаємодією 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів з хлорацетатною кислотою та її естерами синтезовані 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатні кислоти та їх естери. Останні одержані також етерифікацією означених вище кислот. Для ряду кислот визначені константи іонізації. Для вияснення взаємозв’язку «структура—дія» в біологічно активних сполуках катіонно-аніонної дії отримані стійкі солі 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот з неорганічними і органічними основами. 4. Вивчена взаємодія 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів з -галогенкетонами, при цьому синтезовано ряд 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів для яких вивчено ряд перетворень. Встановлено, що 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони під дією концентрованої сульфатної або поліфосфатної кислот циклізуються в похідні 2-R-6-R1-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазоли, будова яких підтверджена рентгеноструктурним аналізом. Нами показано, що 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони ацилюються по N4-атому з утворенням відповідних 2-(4-ацил-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів. Останні в більш жорстких умовах циклізуються в тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-іларилметанони останні можуть бути синтезовані і в одну стадію нагріванням 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів з ацилюючими агентами. 5. Взаємодією естерів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з гідразин гідратом синтезовані гідразиди 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот. Конденсацією гідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з аліфатичними, ароматичними альдегідами і ізатином синтезовано ряд нових іліденгідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот. 6. Циклізацією 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з ароматичними альдегідами в присутності ангідриду ацетатної кислоти вперше одержані похідні 5-іліден-2-R-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-ону. 7. Перегрупуванням 4-аміно-1-алкіл-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів у водно-лужному середовищі отримані 1,2,4-триазол-4-ілалкіламіни. Останні одержані також відновленням 1,2,4-триазол-4-іліліденамінів. Взаємодією 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів, 1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів з ароматичними альдегідами синтезовано ряд 4-іліденаміно-1-алкіл(аралкіл)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів. 8. Фармакологічному скринінгу піддано 200 нових сполук, при цьому встановлено, що синтезовані нами похідні 1,2,4-триазол-5-тіону, 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу і тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолу відносяться до класу мало або практично не токсичних речовин, їх гостра токсичність знаходиться в межах 274—5000 мг/кг. Серед них знайдені речовини, які проявляють протимікробну та протигрибкову активність (26 з 145), діуретичну (26 з 162), депримуючу (43 з 161), протизапальну (18 з 30), аналептичну (2 з 19), ранозагоюючу (14 з 18), противірусну (14 з 18), анаболічну (1 з 18), кардіопротекторну (1 з 8) активність та впливають на скорочувальну активність матки (7 з 67). 9. Встановлені деякі закономірності впливу замісників в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу і атому сірки похідних дигідро-1,2,4-триазол-5-тіону: заміна в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу залишку 2-фенілхінолін-4-іл на 2-бромфенільну групу призводить до підвищення активності сполук;
введення залишку кислоти по тіогрупі і перехід до солей 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот супроводжується підвищенням діуретичної та депримуючої активності сполук;введення н-нонільного замісника в молекулу в перше положення 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу призводить до появи високої протимікробної, протигрибкової, діуретичної та інших видів біологічної активності;
заміна н-нонільного замісника в першому положенні 1-н-ноніл-4-бензиліден-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів на пропільний, пентильний, бензольний та інші призводить до зниження біологічної активності сполук; введення в третє і п’яте положення похідних 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу двох метильних груп призводить до зниження активності сполук; дослідження кровопостачання головного мозку після введення румосолу, пірацетаму і тіотриазоліну дозволило запропонувати новий ноотропний лікарський засіб. 10. Для клінічного дослідження рекомендовано сполуку морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол), яка виявляє високу кардіопротекторну активність, низьку токсичність і не складна в добуванні. Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, при цьому досліджувалась антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна активність, в тому числі і на моделі відновлення серцевої діяльності. 11. Вивчена нешкідливість морфолінію 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату, дослідження проводились на гостру токсичність, хронічну токсичність, токсичну дію при передозуванні і його усунення, дію на імунну систему, мутагенну дію з прогнозом канцерогенності, мінімальну летальну дозу, ембріонлетальний, фето- та ембріотоксичний ефект, тератогенну, ульцерогенну, алергізуючу та подразливу дію. 12. Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови синтезу морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату та напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі «Реактив». Розроблена аналітично-нормативна документація на субстанцію морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в ампулах. Впровадженням в виробництво морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат згідно з домовленостями є ДНЦЛЗ. Проведені доклінічні дослідження дозволили запропонувати румосол як кардіопротектор та антигіпоксант при лікуванні слідуючих хвороб: гостра та хронічна церебральна васкулопатія, ішемічна хвороба серця, нейроциркуляторна дистонія всіх типів, хронічна периферічна васкулопатія на фоні цукрового діабету, ретінопатія судинного генезу, вестибулярні порушення. 13. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за допомогою комплексу сучасних методів дослідження, елементного аналізу, зустрічним синтезом, УФ-, ІЧ-спектроскопією, ПМР-, мас-спекторометрією рентгеноструктурним аналізом, тонкошаровою хроматографією. |
