Анотація до роботи:

Павлій О.О. „Синтез, хімічні перетворення, біологічна активність похідних орто-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот та 9-аміноакридину”. Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2007.

Робота присвячена пошуку біологічно активних речовин серед похідних орто-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот і 9-аміноакридину. Для підтвердження будови, чистоти та реакційній здатності використовувалися: елементний, ІЧ-, УФ-, ПМР-, мас-спектральні, хроматографічний методи аналізу. Розглянуто альтернативні варіанти синтезу N-фенілантранілових кислот та запропоновано нові способи їх одержання. Запропоновано методику кількісного визначення заміщенних N-фенілантранілової кислоти методом двофазного титрування у системі октанол-вода. Визначено константи швидкості гідролізу метилових ефірів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот. Фармакологічний скринінг дозволив виявити сполуки з високою біологічною активністю. Для поглибнених доклінічних досліджень рекомендовано 4-хлор-N-(4-карбоксифеніл)антранілову кислоту, яка проявляє комплексну біологічну активність.

1. Синтезовано 135 неописаних в літературі сполуки в ряду похідних бром-, хлор-, нітрозаміщених орто-галогенбензойних, N-фенілантранілових кислот. На основі одержаних кислот синтезовані ефіри, аміди, гідразиди та їх похідні, металокомплекси, D-(+)-глюкозиламонієві солі та солі 9-аміноакридинію.

2. Будову та індивідуальність синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ПМР- і мас-спектрів, методом хроматографії в тонкому шарі сорбенту, деяких груп сполук – якісними реакціями та зустрічним синтезом.

3. Запропоновані препаративні методики синтезу алкіл-, ариламідів, гідразидів та b-N-(орто-толілсукцинамідо)гідразидів орто-галогенбензойних кислот.

4. Показано, що при проведенні реакції гідразинолізу метилового ефіру або хлорангідриду 5-бром-3-нітро-2-хлорбензойної кислоти на холоді утворюється відповідний гідразид, а при нагріванні відбувається циклізація з утворенням 5-бром-7-нітро-3-оксо-1,2-дигідроіндазолу.

5. Розроблені препаративні методики синтезу нітро- і галогензаміщених N-фенілантранілових кислот у твердій фазі, у водному середовищі з використанням гетерогенного каталізатора та каталізаторів фазового переносу і на їх основі одержані метилові ефіри, аніліди, металокомплекси, солі з D-(+)-глюкозаміном:

запропонова експресна методика кількісного визначення нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот методом двофазного титрування у системі октанол–вода;

досліджена кінетика лужного гідролізу метилових ефірів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот в інтервалі температур 318-358 К. Розраховано параметр об’єднаного рівняння Гаммета для цих сполук і встановлено, що вони зменшуються із зростанням температури. Доведено ізокінетичність реакції з ентропійним типом контролю, підтверджено В_АС2 механізм реакції. Встановлено, що константи швидкості реакції залежать від електронної природи та положення замісників у неантраніловому фрагменті молекули ефіру.

6. З метою пошуку субстанцій з протимікробною дією циклізацією N-фенілантранілових кислот синтезовано заміщені 9-аміноакридину і на їх основі одержані солі з похідними дикарбонових та N-фенілантранілових кислот.

7. За результатами проведеного фармакологічного скринінгу знайдені малотоксичні або практично нетоксичні субстанції з високою протизапальною, аналгетичною, репаративною, протимікробною, діуретичною, гі

потензивною, седативною та стреспротекторною активністю. Встановлено елементи залежності між хімічною будовою синтезованих речовин та їх біологічною дією.

8. Субстанцію 4-хлор-N-(4-карбоксифеніл)антранілової кислоти, яка проявляє протизапальну, аналгетичну та репаративну активність рекомендовано для доклінічних досліджень. На зазначену субстанцію розроблено проект АНД.

Публікації автора:

1. Павлій О.О., Ісаєв С.Г., Сокуренко І.А. Біологічна активність алкіл- та ариламідів 2-бром-3,5-динітробензойної кислоти // Ліки. – 2003. - № 5/6. – С. 82-85. (Особисто здобувачем зроблено: синтез сполук, підтвердження їх будови, аналіз результатів синтетичних та біологічних досліджень, участь в написанні статті).

2. Синтез нітро-N-фенілантранілових кислот у твердій фазі та їх біологічна активність /С.Г. Ісаєв, І.А. Зупанець, О.О. Павлій, Л.В. Брунь// Вісник фармації. – 2001. - № 3(28). – С. 44-45. (Особисто здобувачем зроблено: синтез сполук, підтвердження їх будови, участь в написанні статті).

3. Експериментальне вивчення взаємозв’язку протизапальних і репаративних властивостей N-фенілантранілових кислот та похідних глюкозаміну /Л.В. Брунь, І.А. Зупанець, С.Г. Ісаєв, О.О. Павлій// Фізіологічно активні речовини. – 2002. - № 2(34). – С. 65-69. (Особисто здобувачем проведено огляд літератури, синтез сполук і підтвердження їх будови, обговорення результатів).

4. D-(+)-глюкозиламонієві солі N-фенілантранілових кислот, їх синтез та біологічна активність /О.О. Павлій, Л.В. Брунь, С.Г. Ісаєв, І.А. Зупанець// Медична хімія. – 2002. – Т. IV, №3. – С. 43-46. (Особисто здобувачем проведено огляд літератури, синтез сполук і підтвердження їх будови, обговорення результатів).

5. Синтез, будова та біологічна активність цинкових комплексів 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот /С.Г. Ісаєв, О.О. Павлій, Н.Ю. Бевз, О.В. Антоненко// Медична хімія. – 2005. – Т.7, № 3. – С. 105-108. (Особисто здобувачем синтезовані речовини, підтверджена їх будова та проведено аналіз біологічних досліджень).

6. Алкіл- та ариламіди 3,5-дибром-2-хлорбензойної кислоти, їх синтез та фармакологічна активність /С.Г. Ісаєв, О.О. Павлій, Н.Л. Березнякова, Н.Ю. Шевельова// Ліки. – 2005. - № 5/6. – С. 56-59. (Особисто здобувачем синтезовані речовини, підтверджена їх будова та проведено аналіз біологічних досліджень).

7. Біологічна активність 4-карбоксималонілатів та адипинатів заміщених 9-аміноакридинію /О.О.Павлій, С.Г.Ісаєв, Н.Ю.Бевз, А.О.Силаєв, І.В.Фурда // Ліки. – 2002. - № . – С.34-37. (Особисто здобувачем синтезовані речо

вини, підтверджена їх будова, встановлено зв'язок „структура-активність”).

8. Синтез, антимікробна активність солей на основі заміщених 9-аміноакридину та похідних 4-карбоксималонанілової кислоти /С.Г. Ісаєв, Н.Ю. Бевз, О.О. Л.Ф. Силаєва// Актуальні питання фармацевтичної та ме-дичної науки і практики. – Запоріжжя, 2001. – Вип. 7. – С. 39-44. (Особисто здобувачем синтезовані нові сполуки, підтверджена їх будова та встановлено зв'язок „структура-активність”).

9. Методи синтезу, будова та біологічна активність заміщених 5-бром-N-(карбоксифеніл)антранілової кислоти / О.О.Павлій, Н.П.Кобзар, С.Г.Ісаєв, О.Л.Чикіна, Г.П.Жегунова, О.В.Антоненко // Фармац. журн. – 2006. - № 3. – С. 68-73. (Особисто здобувачем синтезовано 6 сполук, встановлена їх будова та проведено аналіз результатів біологічних досліджень).

10. Метилові ефіри 3,5-динітро-N-фенілантранілових кислот, їх синтез та фармакологічна активність / О.О.Павлій, С.Г.Ісаєв, О.Л.Чикіна, О.М.Свєчнікова, З.Г.Єрьоміна, О.В.Антоненко, Н.Л.Березнякова // Ліки. – 2006. - № . – С.62-65 (Особисто здобувачем синтезовані сполуки, підтверджена їх будова та проведено аналіз результатів біологічних досліджень).

11. Реакційна здатність похідних N-фенілантранілової кислоти. XV. Кінетика реакції лужного гідролізу метилових ефірів заміщених 3,5-динітро-N-фенілантранілової кислоти у бінарному розчиннику діоксан-вода /О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв, О.О. Павлій, О.М. Сергієнко// Вісник фармації. – 2006. - № 1(45). – С. 8-12. (Особисто здобувачем синтезовані речовини, підтверджена їх будова та вивчена їх реакційна здатність).

12. Кількісний аналіз нових біологічно активних заміщених N-фенілантранілових та мефенамової кислот методом двофазного титрування /Н.П. Кобзар, С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова, О.О. Павлій, Т.А.Костіна, В.А. Ханін // Журн. орган. та фармац. хімії. – 2006. – Т.4, вип.. 3/4 – С. 67-70. (Особисто здобувачем синтезовано 8 речовин, підтверджена їх структура та розроблена методика їх кількісного визначення).

13. Пат. 33114 А Україна, МПК С07С 205/06, С07С 229/58. Спосіб одержання заміщених 3-,4-,5-,6-нітро-2-N-фенілантранілових кислот / С.Г.Ісаєв, О.І.Павлій, І.А.Зупанець, В.Д.Яременко, О.О.Павлій, А.О.Ткач, Л.М.Минько. – № 98126328; Заявл. 01.12.98; Опубл. 15.02.01, Бюл. № 1. (Особисто здобувачем зроблено: участь у виконанні експерименту і обговоренні експериментальних даних).

14. Пат. 55973 А України, МПК С07С 205/00, А61К 31/195. D-(+)-глюкозиламонієва сіль 4-хлор-N-(4-карбоксифеніл)антранілової кислоти, яка проявляє протизапальну, аналгетичну активність / О.О.Павлій, Л.В.Брунь, С.Г.Ісаєв, І.А.Зупанець, Л.В.Яковлєва. - № 2002086539; Заявл. 06.08.02; Опубл. 15.04.03; Бюл. № 4. (Особисто здобувачем проведено патентний пошук, синтез сполуки, підтвердження її будови, оформлення заявки на винахід).

15. Пат. 56772 А України, МПК С07С 229/58, А61К 31/165. 4-Хлор-N-(2-карбоксифеніл)антранілової кислоти, яка проявляє протизапальну, аналге

тичну активність / С.Г.Ісаєв, І.А.Зупанець, Л.В.Брунь, О.О.Павлій, В.А.Ханін. - № 2002097206; Заявл. 05.09.02; Опубл. 15.05.02; Бюл. № 5. (Особисто здобувачем проведено патентний пошук, синтез сполуки, підтвердження її будови, оформлення заявки на винахід).

16. Пат. 57492 А України, МПК С07С 229/58, А61К 31/165. Нітро- та хлорзаміщені N-(карбоксифеніл)антранілової кислоти, що проявляють протизапальну та аналгетичну активність / І.А.Зупанець, С.Г.Ісаєв, Л.В.Брунь, О.О.Павлій, О.І.Павлій. - № 2002108649; Заявл. 31.10.02; Опубл. 16.06.03; Бюл. № 6. (Особисто здобувачем проведено патентний пошук, участь у виконанні експерименту, оформлення заявки на винахід).

17. Пат. 62088 А України, МПК С07С 229/58, А61К 31/165. D-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-бром-N-(2-карбоксифеніл)антранілової кислоти, яка проявляє протизапальну, аналгетичну активність / С.Г.Ісаєв, І.А.Зупанець, Л.В.Брунь, О.О.Павлій, О.І.Павлій, Л.В.Яковлєва, В.А.Ханін, Г.В.Зайченко, К.О.Іванова. - № 2002108094; Заявл. 11.10.02; Опубл. 15.12.03; Бюл. № 12. (Особисто здобувачем проведено патентний пошук, синтез сполуки, підтвердження її будови, оформлення заявки на винахід).

18. Пат. 62122 А України, МПК С07С 229/58, А61К 31/165. D-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-нітро-N-(4-карбоксифеніл)антранілової кислоти, яка проявляє протизапальну, репаративну та аналгетичну активність / Л.В.Брунь, І.А.Зупанець, С.Г.Ісаєв, О.О.Павлій, В.А.Ханін. - № 2002119152; Заявл. 18.11.02; Опубл. 15.12.03; Бюл. № 12. (Особисто здобувачем проведено патентний пошук, синтез сполуки, підтвердження її будови, оформлення заявки на винахід).

19. Синтез нових похідних дибром- та дихлорзаміщених о-галогенбензойних кислот /О.О.Павлій, С.Г.Ісаєв, Н.Л.Березнякова, З.Г.Єрьоміна, Н.Ю.Бевз // Матеріали науково-практ. семінару „Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії”. – Харків. – 2004. – С. 180-182.

20. Павлій О.О., Ісаєв С.Г., Яременко В.Д. Синтез моно- та ди-D(+)-глюкозиламонієвих солей N-арилантранілових кислот та їх фармакологічні властивості / „Досягнення та перспективи розвитку фармац. галузі України”: Матеріали 6 Нац. з’їзду фармац. України. – Харків, 2005. – С. 87-88.

21. Гіпотензивна активність D-(+) та ді-D-(+)-глюкозиламонієвих солей N-фенілантранілових кислот /О.О.Павлій, І.І. Канурний, С.Г. Ісаєв, О.І. Павлій/ Вчені України – вітчизняної фармації: Матеріали наук.-практ. конф. – Харків, 2000. – С. 33-34.

22. Спосіб одержання 4-, 5-, 6-, 7-нітро-, 5,7-дибром, 5,7-дихлор-, 7-хлор-, 5-нітро-6-хлор-, 5-бром-7-нітро-, 5-бром-7-сульфамідо-3-оксо-1,2-дигідроіндазолів: Інформац. лист № 266-2003. /Склали: С.Г.Ісаєв, О.О.Павлій, А.О.Ткач, Н.П.Русакова, Л.М.Алєксєєва, Л.І.Боряк, Т.А.Костіна. – Київ, 2003. – Вип. 14 з проблеми „Фармація”. – 2 с. (Особисто здобувачем зроблено: участь у

розробці способу та аналізі експериментальних даних).

23. Удосконалений спосіб синтезу нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот у водному середовищі з використанням гетерогенного каталізатора: Інформац. лист № 43-2003. / Склали: С.Г.Ісаєв, О.О.Павлій, О.А. Бризицький, О.М.Свєчнікова, Л.В.Ярцева. – Київ, 2003. – Вип. 2 з проблеми „Фармація”. – 2 с. (Особисто здобувачем зроблено: участь у розробці способу та аналізі експериментальних даних).

24.Методика кількісного визначення мефенамової кислоти та інших заміщених N-фенілантранілових кислот методом двофазного титрування: Інформац. лист № 44-2003. / Склали: О.М.Свєчнікова, С.Г.Ісаєв, О.А.Бризицький, О.О.Павлій, Н.П.Кобзар, Л.В.Ярцева, З.Г.Єрьоміна. – Київ, 2003. – Вип. 3 з проблеми „Фармація”. – 2 с. (Особисто здобувачем зроблено: участь у розробці методики та аналізі експериментальних даних).

25.Синтез, будова та ранозагоюча активність заміщених N-(карбоксифеніл)антранілових кислот / О.О.Павлій, Л.В.Брунь, С.Г.Ісаєв, І.А.Зупанець, В.А.Ханін //Фармація ХХ століття: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф. – Харків, 2002. – С. 20-21.

26.Синтез і біологічна активність амідів 5-бром-3-нітро- та 3-нітро-орто-хлорбензойних кислот /О.О Павлій, С.Г. Ісаєв, Л.М. Алєксєєва, Н.Ю. Бевз// Тези доп. 3 міжнар. науково-практ. конф. „Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація і біотехнологія”. – Харків, 2003. – Ч. 1. – С. 229.

27.Павлий О.А., Исаев С.Г., Кобзарь Н.П. Глюкозамин – основа для создания лекарственных средств // Сб. тез. докл. научн.-практ. конф., посвященной 65-летию Ташкентского фарминститута «Интеграция образования, науки и производства в фармации». – Ташкент, 2002. – С. 28.

28.Ісаєв С.Г., Павлій О.О., Русакова Н.П. Синтез заміщених 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу на основі похідних о-хлорбензойної кислоти // Тез. доп. міжнар. конф. „Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000). – Харків, 2000. – С. 194.

29.Методи синтезу та біологічна активність b-N-(о-толілсукцинамідо)гідразидів заміщених орто-хлорбензойної кислоти / С.Г. Ісаєв, О.О. Павлій, Н.Ю. Бевз, Л.В. Брунь //Тези доп. 2 міжнар. наук.-практ. конф. „Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економічні дослідження лік. засобів та біолог. активних добавок”. – Харків, 2006. – С. 16-17.

30.Synthesis of heterocyclic systems of the basis of o-chlorobenzoic, anthranilic acids and their biological activity /N.P. Kobzar, S.G. Isaev, O.O. Pavliy, L.M. Alexeeva// International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles: Abstracts, October 2-6, 2006. – Kharkiv, 2006. – P.148.