Анотація до роботи:

Редькін Р.Г. “Синтез і дослідження біологічної активності структурних аналогів епіфізарного гормону мелатоніну та гетероциклічних сполук на їх основі”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія і фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

З метою пошуку нових структурних аналогів МТ здійснено синтез понад 90 цільових сполук – ацильних похідних L-триптофану, 2-[2-(1H-індол-3-іл)- 2-оксоацетиламіно]бензойної кислоти, 4,3-спіро-2-оксоіндоліл-похідних 2-аміно- 3-R-4H-піранів, 4-(індол-3-іл) похідних 2-аміно-4Н-пірану та 2-аміно-4,6,7,8-тетрагідро-1Н-хінолін-5-ону, які містять аміноалкільний фармакофор подібно до молекули МТ.

Будову синтезованих речовин підтверджено елементним аналізом, даними спектроскопії ЯМР¹Н, ЯМР¹³С, мас-спектрометрії, РСА. У результаті виявлено особливості просторової будови 4,3-спіро-2-оксоіндолін-3-іл та 4-(індол- 3-іл)похідних 2-аміно-3-R-4H-пірану.

Встановлено, що присутність аміноалкільного фармакофора у молекулі сприяє виявленню антиоксидантного та гепатопротекторного ефекту подібно до МТ, який найбільш виражений серед 4,3-спіро-2-оксоіндолін-3-іл похідних конденсованих 2-аміно-3-R-4H-пірану. У результаті фармакологічного скринінгу також виявлено сполуки з антиоксидантними, протизапальними, антикоагулянтними та цукрознижуючими властивостями.

Для подальших фармакологічних досліджень рекомендовано дві сполуки: сполуку з високою антиоксидантною та гепатопротекторною активністю – 4,3-cпіро[(6-аміно-5-карбетоксі-3-метил-2Н,4Н-пірано[2,3-c]піразоло)-N-бензил- 2-оксіндол], і сполуку з антиоксидантною дією та високим протизапальним ефектом – 4,3-спіро[(2-аміно-3-ціано-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-5-он)-2-оксіндол], на яку розроблено проект АНД.

1. Вперше синтезовано ацильні похідні L-триптофану, 2-[2-(1H-індол-3-іл)- 2-оксоацетиламіно]бензойної кислоти, 4,3-спіро-2-оксоіндол-3-іл похідних 2-аміно- 3-R-4H-піранів, 4-(індол-3-іл) похідних 2-аміно-4Н-пірану та 2-аміно-4,6,7,8-тетрагідро-1Н-хінолін-5-ону, які містять структурно закріплений аміноалкільний фармакофор подібно до молекули МТ.

2. Запропоновано новий спосіб синтезу метилового естеру дипептиду – N-(2-амінобензоїл)-L-триптофану та амідоестерів оксамоїльних похідних N-антраноіл-L-триптофану на основі метилового естеру L-триптофану та відповідних похідних 3,1-бензоксазінону-4.

3. Розроблено метод синтезу функціональних похідних 2-[2-(1H-індол-3-іл)- 2-оксоацетиламіно]бензойної кислоти, на основі реакції ацилування вільної антранілової кислоти та її похідних 3-індолілгліоксилхлоридом. Встановлено, що ацилування антраніламіду 3-індолілгліоксилхлоридом відбувається одночасно з циклодегідратацією, тоді як заміщені антраніламіди дають лише відповідні аміди 2-[2-(1H-ндол-3-іл)-2-оксоацетиламіно]бензойної кислоти.

4. Запропоновано препаративний метод синтезу 4,3-спіро-2-оксоіндолін-3-іл похідних конденсованих 2-аміно-3-R-4H-піранів, 4-(індол-3-іл) похідних 2-аміно-4Н-пірану та 2-аміно-4,6,7,8-тетрагідро-1Н-хінолін-5-ону на основі трикомпонентної конденсації ізатинів з метиленактивними нітрилами та відповідними 1,3-дикетонами, а також їх гетероаналогами в умовах основного каталізу. Проведено порівняльний аналіз методу синтезу цільових сполук на основі трикомпонентної конденсації з їх альтернативним способом синтезу – конденсацією 3-індоліл-2-R-акрилонітрилів або 2-оксоіндолін-3-іліденових похідних з відповідними карбонільними сполуками в реакції Міхаеля, на підставі чого один з них рекомендовано як препаративний.

5. Будову синтезованих речовин підтверджено елементним аналізом, даними спектроскопії ЯМР¹Н, ЯМР¹³С, мас-спектрометрії, РСА. У результаті виявлено особливості просторової будови 4,3-спіро-2-оксоіндолін-3-іл та 4-(індол- 3-іл)похідних 2-аміно-3-R-4H-пірану.

6. У результаті фармакологічного скринінгу виявлено сполуки з антиоксидантними, протизапальними, антикоагулянтними та цукрознижуючими властивостями. Встановлено, що присутність алкіламінового фармакофора в молекулі сприяє виявленню антиоксидантного та гепатопротекторного ефекту подібно до МТ, який найбільш виражений серед 4,3-спіро-2-оксоіндолін-3-іл похідних конденсованих 2-аміно-3-R-4H-пірану.

7. Для подальших досліджень рекомендовано дві сполуки: сполука з високою антиоксидантною та гепатопротекторною активністю – 4,3-cпіро[(6-аміно- 5-карбетоксі-3-метил-2H,4H-пірано[2,3-c]піразоло)-N-бензил-2-оксіндол], і сполука з антиоксидантною дією та високим протизапальним ефектом – 4,3-спіро[(2-аміно-3-ціано-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-5-он)-2-оксіндол], на яку розроблено проект АНД. Пріоритет та новизну винаходу доведено двома патентами на корисну модель.

Публікації автора:

1. Черних В.П., Шемчук Л.А., Редькін Р.Г. Синтез похідних 2-[2-(1H-індол-3-іл)-2-оксоацетиламіно]бензойної кислоти – потенційних протипухлинних засобів // Актуальні питання медичної та фармацевтичної практики: зб. наук. ст. – Запоріжжя, 2006. – Вип. XV. Т.1. – C.88-92. (Особистий внесок: планування експериментів, синтез, обговорення результатів фізико-хімічних досліджень, написання статті).

2. Synthesis and molecular structure of spirocyclic 2-oxindole derivatives of 2-amino-4H-pyran condensed with the pyrazolic nucleus / R.Gr. Redkin, L.A. Shemchuk, V.P. Chernykh, O.V. Shishkin, S.V. Shishkina // Tetrahedron. – 2007. – Vol. 63. № 46. – P. 11444-11450. (Особистий внесок: планування експериментів, синтез, обговорення результатів фізико-хімічних досліджень, написання статті).

3. Crystal structure of 3,4-spiro[(5-acetyl-2-amino-3-carbethoxy-6-methyl-4H-pyrano)-1H,3H-indol-2-on] / S.V. Shishkina, O.V. Shishkin, R.Gr. Redkin, L.A. Shemchuk, V.P. Chernykh // Acta Crystallographica Section E. – 2007. – Vol. 63.– P. 3193. (Особистий внесок: планування експериментів, синтез, обговорення результатів фізико-хімічних досліджень, участь у написанні статті).

4. Синтез 4-(1H-індол-3-іл) похідних 2-аміно-4Н-пірану та 2-аміно-4,6,7,8-тетрагідро-1Н-хінолін-5-ону / Р.Г. Редькін, Л.А. Шемчук, В.П. Черних, О.В. Шишкін, С.В. Шишкіна // Журн. орган. та фармац. хімії. – 2007. – Т. 5, Вип. 4 (20). – С. 19-26. (Особистий внесок: планування експериментів, синтез, обговорення результатів фізико-хімічних досліджень, написання статті).

5. Визначення антиексудативної активності нових аналогів епіфізарного гормону мелатоніну / Е.В. Репетєва, Р.Г. Редькін, С.І. Крижна, І.Ю. Тіщенко // Ліки.– 2007. – № 1-2. – С.101-104. (Особистий внесок: синтез, обговорення результатів фармакологічних досліджень, участь у написанні статті).

6. Вплив спіразидолу – структурного аналога мелатоніну на процеси перекісного окислення ліпідів в умовах токсичного гепатиту у мишей / Е.В. Репетєва, В.І. Березняков, І.Ю. Тіщенко, Р.Г. Редькін // Запорожский мед. журн. – 2007. – Т. 43, №4. – С.133-135. (Особистий внесок: синтез, обговорення результатів фармакологічних досліджень, участь у написанні статті).

7. Пат. 28017 Україна. МПК C07 D 405/02, 413/02, А61К 31/33, 31/343, 31/353, 31/437, 31/438 4,3-спіро[(2-аміно-3-ціано-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-5-он)-2-оксіндол], який проявляє протизапальну та антиоксидантну активність / Р.Г. Редькін, Л.А. Шемчук, А.І. Березнякова, В.П. Черних. – заявл. 25.06.07; опубл. 26.11.07, Бюл. № 19. (Особистий внесок: синтез, обговорення результатів фармакологічних досліджень, участь у написанні заявки).

8. Пат. 28811 Україна. МПК C07 D 231/54, А61К 31/33, 31/41, 31/4152, 31/4162, 31/436, 31/438 4,3'-спіро[(6-аміно-3-метил-5-карбетоксі-1,4-дігідропірано[2,3-c]піразоло)-N'-бензил-2'-оксіндол], який проявляє антиоксидантну та гепатопротекторну активність / Р.Г. Редькін, Л.А. Шемчук, А.І. Березнякова, В.П. Черних. – заявл. 23.07.07; опубл. 25.12.07, Бюл. № 21. (Особистий внесок: синтез, обговорення результатів фармакологічних досліджень, участь у написанні заявки).

9. Черних В.П., Шемчук Л.А., Редькін Р.Г. Синтез похідних 3-індолілгліоксилантранілової кислоти // Актуальні питання медичної та фармацевтичної практики: зб. наук. ст. – Запоріжжя, 2006. – Вип. XV. Т.1. – С.252-253.

10. Redkin R.G., Chernyh V.P., Shemchuk L.A. Synthesis of esters of pseudopeptides on the basis of L-trypthophan and derivatives of 3,1-benzoxazin-4-on // International conference on chemistry of nitrogen containing heterocycles: book of abstracts, October 2-7, 2006. – Kharkiv, 2006. – P. 158.

11. Черних В.П., Шемчук Л.А., Редькін Р.Г. Синтез 3-індоліл похідних 2-аміно-3R-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4Н-бензо[b]пірану та 1-арил-2-аміно-3R-7,7-диметил-4,6,7,8-тетрагідро-1Н-хінолін-5-онів // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок: тез. доп. II Мiжнар. наук.-практ. конф., м. Харкiв, 12-13 жовт. 2006 р. – Харків, 2006. – С. 37.

12. Репетева Е.В., Редькин Р.Г. Поиск веществ, проявляющих антиоксидантную активность среди структурних аналогов мелатонина // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: науч.-практ. конф. с междунар. участием, м. Харків, 22 берез. 2007 р. Харків, 2007. С. 92-93.

13. Андрейчук Я.Р., Редькин Р.Г., Шемчук Л.А. Синтез псевдопептидов, на основе антраноильных производных L-триптофана // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали всеукраїнської наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харків, 17-18 трав. 2007 р. – Харків, 2007. – С. 4.

14. Земляний Г.М., Редькін Р.Г., Шемчук Л.А. Синтез спіроциклічних 2-оксіндольних похідних 2-аміно-3-ціано-4Н-пірану // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали всеукраїнської наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харків, 17-18 трав. 2007 р. – Харків, 2007. – С. 12.

15. Синтез та протимікробні властивості 5-бром та 5-нітропохідних конденсованих спіро[індолін-3,4-(2-аміно-3-R-4H-піран)]-2-онів / В.П. Черних, Л.А. Шемчук, Р.Г. Редькін, І.Л. Дикий, Г.М. Земляний // Тез. доп. ХХІ Української конф. з органічної хімії, м. Чернігів, 1-5 жовт. 2007р. – Київ, 2007. – С. 358.