Анотація до роботи:

Каплаушенко А.Г. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія. — Київська

медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Київ, 2006.

Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних

сполук з потенційною протимікробною, діуретичною, депримуючою, протизапальною, антиішемічною та протинабряковою (щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією) активністю серед 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів та їх S-похідних, встановлення закономірностей зв’язку між хімічною будовою і біологічною дією, а також відібрати та рекомендувати для поглиблених доклінічних випробувань сполуку з найвищою біологічною активністю.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, методами УФ-, ІЧ-спектроскопії, ПМР- і мас-спектрометрії, та зустрічним синтезом.

Для поглиблених доклінічних випробувань запропоновано морфоліній 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетат, що має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією. Для даної сполуки розроблено та затверджено лабораторну методику добування, технічні умови, а також розроблено проект АНД.

1. Проведено синтез нових сполук — 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів, 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів, 3-алкілсульфо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанонів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанолів, 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти, естерів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, солей 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, солей 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти, амідів і гідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, іліденгідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості і на підставі виявлених закономірностей залежності фармакологічної дії від будови сполук синтезовано і рекомендовано для поглибленого доклінічного дослідження морфоліній 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетат, що виявляє високу протинабрякову активність щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією.

2. Вивчені УФ- спектри поглинання 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів в різних розчинниках, що дало змогу встановити у них наявність тіон-тіольної таутомерії. При цьому встановлено, що в нейтральному та кислому середовищі вказані сполуки знаходяться в тіонній формі, а в лужному середовищі рівновага зміщується в бік утворення тіольної форми.

3. На основі квантово-хімічних розрахунків визначено направленість реакцій 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів з галоїдними алканами, a-галогенкетонами і хлорацетатною кислотою. Синтезовано ряд нових 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів. Для яких вивчено реакцію окиснення пероксидом водню, та отримано ряд 3-алкілсульфо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів.

4. Взаємодією 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів з a-галогенкетонами синтезовано ряд 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанонів. Показано, що ці сполуки реагують з боргідридом натрію, з утворенням відповідних 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-етанолів.

5. Взаємодією 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіонів з хлорацетатною кислотою та етиловим естером бромацетатної кислоти синтезовані 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатні кислоти та їх естери. Останні одержані також етерифікацією означених вище кислот. Окисненням 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти пероксидом водню синтезовано 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатну кислоту. Для ряду кислот визначені константи іонізації. Для 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот і 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти отримані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами.

6. Взаємодією відповідних естерів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот з первинними, вторинними амінами і гідразину гідратом синтезовано ряд амідів і гідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот. Каталітичною конденсацією гідразидів 2-(5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот з альдегідами отримані відповідні іліденгідразиди.

7. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, УФ-спектроскопії, ПМР- і мас-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність методом тонкошарової хроматографії.

8. Фармакологічному скринінгу піддано 97 синтезованих нами сполук – 5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-тіони, та їх S-похідні. При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD₅₀ знаходиться в межах 113-680 мг/кг. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу протимікробну (37 з 97), діуретичну (16 з 57), нейролептичну (9 з 45), антигіпоксичну і протинабрякову щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, активність.

9. Встановлені деякі закономірності впливу положення нітрогрупи в фенільному заміснику при С₅-атомі , а також замісників по атому сірки при С₃-атомі 1,2,4-триазолового циклу на біологічну активність:

речовини, що містять орто-нітрофенільні радикали мають найнижчу гостру токсичність і досить високу протимікробну і діуретичну активність;

речовини, що містять в п’ятому положенні ядра 1,2,4-триазолу пара-нітрофенільні замісники проявляють високу протимікробну, діуретичну, нейролептичну, протизапальну, антигіпоксичну і протинабрякову щодо набряку мозку, активності;

подовження вуглеводневого ланцюга алкільного радикалу підвищує протимікробну, протигрибкову, діуретичну і аналептичну активності;

окиснення 3-алкілтіо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів до 3-алкілсульфо-5-(2-, 3-, 4-нітрофеніл)-1,2,4-триазолів, 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти до 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілсульфо)-ацетатної кислоти призводить до підсилення нейротропного ефекту і

зниження протимікробної і протизапальної активності;

на протимікробну і діуретичну активність іліденгідразидів 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот значним чином впливає кількість замісників у фенільному радикалі залишку альдегіду. Найбільш активними є бензиліденгідразиди, що містять два замісники.

10. Нами вперше знайдено новий вид фармакологічної активності – протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендована морфолінієва сіль 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетатної кислоти, яка має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією, а також помірний антигіпоксичний і діуретичний ефекти, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність; сполука не складна в добуванні.

11. Для морфолінія 2-(5-(4-нітрофеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-ацетату розроблені та затверджені лабораторна методика добування і технічні умови, а також розроблено проект АНД.