Анотація до роботи:

Колісник О.В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідо-ваних похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія і фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Міністерство охорони здоров’я України, Харків, 2009.

Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин протитуберкульозної дії в ряду амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот. При цьому розроблено простий метод синтезу вихідних складних ефірів означених кислот, який дозволяє одержувати цільові сполуки з замісниками як у піридиновій, так і у циклогексеновій частині молекули.

Методом деріватографії вивчена термічна поведінка одного з таких продуктів, що дозволило при амідуванні уникати термічного розкладання складноефірного угрупування та утворення небажаних 3Н-хінолонів. В результаті здійснено синтез великої групи анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гекса-гідрохінолін-3-карбонових кислот.

Для підтвердження будови синтезованих речовин використані елементний аналіз, спектроскопія ЯМР (включаючи методики ЯЕО, COSY, HMQC і HMBC), мас-спектрометрія, потенціометричне титрування, а також рентгеноструктурний аналіз.

Вивчена протитуберкульозна активність всіх синтезованих амідованих похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, що дало змогу виявити певні закономірності взаємозв’язку “структура – антимікобактеріальна дія” та рекомендувати для подальшого дослідження в умовах in vivo 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти як перспективний протитуберкульозний засіб.

1. З метою виявлення нових біологічно активних речовин протитуберкульозної дії здійснено синтез анілідів та гетариламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот.

2. Запропонована універсальна схема синтезу складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, яка дозволяє одержувати цільові сполуки з замісниками як у піридиновій, так і у циклогексеновій частині молекули.

3. Встановлено, що при бромуванні молекулярним бромом 1-аліл-4-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін легко піддається галогенциклізації в етиловий ефір 2-бромометил-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло[3,2-а]хінолін-4-карбонової кислоти.

4. Методом деріватографії вивчена термічна стійкість 1Н-4-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохіноліну, на підставі чого запропонована ефективна методика амідування складних ефірів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот аніліна-ми та гетариламінами, яка дозволяє одержувати відповідні аміди з препаративно високими виходами, уникаючи при цьому розкладання складноефірної групи та утворення побічного 3Н-похідного

5. Хімічна будова усіх синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, даними спектроскопії ЯМР, а в окремих випадках – рентгено-структурним аналізом. В результаті виявлені особливості просторової будови досліджуваного ряду сполук – складних ефірів та N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, а також 2-бромометил-4-етоксикарбоніл-5-оксо-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-оксазоло-[3,2-а]хіноліну.

6. Мікробіологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності піддані всі синтезовані амідовані похідні 4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонових кислот, що дало змогу виявити цікаві закономірності взаємозв’язку між їхньою хімічною структурою та антимікобактеріальною дією.

7. Для подальших фармакологічних досліджень як перспективний проти-туберкульозний засіб рекомендовано 3-фторанілід 1-ізо-бутил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти. Запропоновані методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту основної речовини в субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. Синтез, будова та протитуберкульозні властивості N-R-амідів 1-цикло-пропіл-2-оксо-4-гідрокси-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти / І. В. Українець, Л. В. Сидоренко, О. В. Горохова, В. Б. Рибаков, В. В. Чернишев, О. В. Колісник // Вісник фармації. – 2004. – № 2(38). – С. 7-12. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез).

   4-Гидроксихинолоны-2. 95. Синтез, строение и противотуберкулезные свойства гетериламидов 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоновой кислоты / И. В. Украинец, Е. В. Колесник, Л. В. Сидоренко, О. В. Горохова, А. В. Туров // Химия гетероцикл. соедин. – 2006. – № 6. – С. 874-886. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень).

   1-Allyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acid / S. V. Shishkina, O. V. Shishkin, I. V. Ukrainets, E. V. Kolesnik // Acta Crystallographica Section E. – 2005. – Vol. 61. – P. 1833-1835. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез).

   4-Гидроксихинолоны-2. 113. Синтез и противотуберкулезная активность N-R-амидов 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1-пропил-1,2,5,6,7,8-гексагидрохино-лин-3-карбоновой кислоты / И. В. Украинец, Е. В. Колесник, Л. В. Сидорен-ко, О. В. Горохова, А. В. Туров // Химия гетероцикл. соедин. – 2007. – № 3. – С. 405-414. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів мікробіологічних досліджень).

   Синтез, спектральні характеристики та біологічні властивості анілідів і гетериламідів 1-фурфурил-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти / І. В. Українець, Н. Л. Березнякова, О. В. Колісник, А. В. Туров // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – Т. 5, вип. 1(17). – С. 32-38. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, участь у написанні статті).

   Синтез та антимікобактеріальна активність N-R-амідів 4-гідрокси-2-оксо-1-пропіл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти / Л. В. Сидорен-ко, О. В. Колісник, І. В. Українець, П. О. Безуглий // Вісник фармації. – 2007. – № 4(52). – С. 9-12. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень).

   Березнякова Н. Л. N-R-Аміди 1-фурфурил-2-оксо-4-гідрокси-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти / Н. Л. Березнякова, О. В. Колісник // ІІІ Міжнародна медико-фармацевтична конференція студентів і молодих вчених: тез. доп., 3-5 квіт. 2006 р. – Чернівці, 2006. – С. 26.

   Сидоренко Л. В. Гетериламиды 4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и их противотуберкулезные свойства / Л. В. Сидоренко, Е. В. Колесник, И. В. Украинец // І Международная научно-практическая конференция: тез. докл., 6-7 апр. 2006 г. – Тернополь, 2006. – С. 23-25.

   Сидоренко Л. В. Синтез и противотуберкулезная активность N-R-амидов 1-циклопропил-2-оксо-4-гидрокси-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоно-вой кислоты / Л. В. Сидоренко, Е. В. Колесник, И. В. Украинец // Международный симпозиум “Advanced Science in Organic Chemistry”: тез. докл., 26-30 июня 2006 г. – Судак, 2006. – С. 173.

   Kolesnik E. V. The study of the structure of methyl 1-cyclopropyl-2-oxo-4-hydroxy-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate / E. V. Kolesnik, O. V. Gorokhova, I. V. Ukrainets // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles: аbstracts, Оct. 2-6, 2006. – Kharkiv, 2006. – P. 154.

   Сидоренко Л. В. N-R-Аміди 4-гідрокси-6-метил-2-оксо-1-пропіл-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбонової кислоти – синтез, будова та проти-туберкульозна активність / Л. В. Сидоренко, О. В. Колісник, І. В. Українець // ІІ Міжнародна науково-практична конференція: тез. доп., 12-13 жовт. 2006 р. – Харків, 2006. – С. 33-35.

   Колесник Е. В. Структура 1-аллил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагид-рохинолин-3-карбоновой кислоты / Е. В. Колесник, И. В. Украинец, О. В. Го-рохова // XXI Украинская конференция по органической химии: тез. докл., 1-5 окт. 2007 г. – Чернигов, 2007. – С. 193.