Анотація до роботи:

5. Галиця В. В. Похідні [1,2,4]-триазино[2,3-c]- і [1,2,4]-триазино[4,3-c]-хіназолінів перспективні сполуки з антиоксидантною та ноотропною дією / В. В. Галиця, О. Ю. Воскобойнік, О. В. Кривошей, І. Ф. Беленічев, С. І. Коваленко, О. В. Карпенко // Мед. хімія. – 2007. – Т. 9, № 2. – С. 50–54 (Дисертант самостійно виконала частину хімічного експерименту, здійснила аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, приймала участь у підготовці статті до друку).

6. Kovalenko S. I. Novel Method for the Synthesis of [1,2,4]Triazino[4,3-c]quinazoline System / S. I. Kovalenko, A. V. Karpenko, O. V. Krivoshey, S. V. Shishkina, O. V. Shishkin // Synthetic Communications. – 2007. – Vol. 37. – P. 3719–3727 (Дисертант самостійно виконала частину хімічного експерименту, здійснила аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, приймала участь у підготовці статті до друку).

7. Карпенко О. В. Синтез конденсованих систем на основі 4-гідразино-хіназоліну та ангідридів кислот / О. В. Карпенко, О. В. Кривошей, С. І. Коваленко // IV Всеукр. конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії, 29 трав. – 2 черв. 2006 р. : тези доп. – Д., 2006. – C. 23.

8. Галиця В. В. Похідні [1,2,4]триазино[2,3-c]- і [1,2,4]триазино[4,3-c]-хіназолінів перспективні ноотропні засоби / В. В. Галиця, О. Ю. Воскобойнік, О. В. Кривошей, І. Ф. Белєнічев, С. І. Коваленко, О. В. Карпенко // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослід-ження лікарських засобів та біологічно активних добавок: II Міжнар. наук.-практ. конф., 12–13 жовт. 2006 р. : тези доп. – Х., 2006. – C. 8–9.

9. Кривошей О. В. 4-Гідразинохіназолін у реакції [2+3]-циклоконденсації / О. В. Кривошей // IX Конф. молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України, 16–17 жовт., 2006 р. : тези доп. – Одеса, 2006. – С. 53.

10. Коваленко С. І. Малеїновий ангідрид у реакціях з 4-гідразинохіназо-ліном та його заміщеними / С. І. Коваленко, О. В. Кривошей, О. В. Карпенко // XXI Укр. конф. з органіч. хімії., 1–5 жовт., 2007 р. : тези доп. – Чернігів, 2007. – С. 190.

11. Кривошей О. В. 2-(3,4-Дигідро-3-oксо-2H-[1,2,4]триазино[4,3-c]хіна зо-лін-4-іл)оцтова кислота та її естери в реакціях амінолізу / О. В. Криво-шей, С. І. Коваленко, В. В. Галиця, І. Ф. Беленічев // Сьогодення та майбутнє фармації: Всеукр. конгрес, 16–19 квіт., 2008 р. : тези доп. – Х., 2008. – С. 55.

12. Коваленко С. І. Заміщені (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразини в реакції з малеїновим ангідридом / С. І. Коваленко, О. В. Кривошей // Пробл. синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій : матеріали Укр. наук.-практ. конф., присвяченої пам’яті доктора хімічних наук, проф. Павла Олексійовича Петюніна (до 95-річчя з дня народження), 26 лют. 2009 р. : тези доп. – Х., 2009. – С. 71.

Анотація. – Кривошей О. В. Синтез, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних (6-R-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]-хіназолін-4-іл)оцтових кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров'я України, Львів, 2009.

Запропонована та експериментально обґрунтована реакція гетероциклізації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з малеїновим ангідридом, синтезовані невідомі (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтові кислоти та їх функціональні похідні (естери, солі, аміди, гідразид та іліденгідразиди), досліджені фізико-хімічні та біологічні властивості синтезованих сполук.

Показано, що заміщені (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з малеїновим ангідридом за жорстких умов формують (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]-тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтові кислоти або 1-[(3H-хіназолін-4-іліден)-aміно]пірол-2,5-діони. На напрямок протікання реакції гетероциклізації не впливають електронні ефекти замісника в ароматичному циклі, але суттєво впливають електронні ефекти замісника 2 положення піримідинового циклу хіназолінової системи.

За допомогою спектральних методів та рентгеноструктурного аналізу встановлено, що реакція утворення (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино-[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтових кислот являє собою тандемну реакцію, а саме – ацилювання з наступним нуклеофільним циклоприєднанням за подвійним зв’язком з геометричним цис-розташуванням.

Будова синтезованих сполук підтверджена фізико-хімічними методами, а їх чистота та індивідуальність – хроматомас-спектрометрично.

Проведені фармакологічні дослідження показали, що синтезовані сполуки проявляють високу антиоксидантну, антиамнестичну, антигіпок-сичну та нейропротекторну дію, і помірну протимікробну, протигрибкову та протиракову активності.

Запропонована та експериментально обґрунтована реакція гетероциклізації заміщених (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину з малеїновим ангідридом, синтезовані невідомі (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтові кислоти та їх функціональні похідні, досліджені фізико-хімічні та біологічні властивості синтезованих сполук.

1. Заміщені (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразину в реакції з малеїновим ангідридом за жорстких умов формують (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]-хіназолін-4-іл)оцтові кислоти або 1-[(3H-хіназолін-4-іліден)-aміно]пірол-2,5-діони. На напрямок протікання реакції гетероциклізації не впливають електронні ефекти замісника в ароматичному циклі, але суттєво впливають електронні ефекти замісника 2 положення піримідинового циклу хіназолінової системи.

2. За допомогою спектральних методів та рентгеноструктурного аналізу встановлено, що реакція утворення (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино-[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтових кислот являє собою тандемну реакцію, а саме – ацилювання з наступним нуклеофільним циклоприєднанням за подвійним зв’язком з геометричним цис-розташуванням.

3. Розроблені методи синтезу естерів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]-тріазино-[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти за умови кислотного ката-лізу та в присутності тіонілхлориду і показано, що останній метод забезпечує кількісні виходи та є зручнішим у виконанні.

4. Для одержання біологічно активних сполук із заданими фармакотехноло-гічними характеристиками та для встановлення кореляції взаємозв’язку “будова-дія” синтезовано ряд солей (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]-тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти.

5. Розроблені альтернативні методи синтезу амідів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні властивості. Показано, що препаративним методом синтезу амідів є карбонілдіімідазольний метод.

6. Гідразинолізом метилового естеру (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]-тріазино-[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти одержаний гідразид, конденсацією якого з карбонільними сполуками синтезовані відповідні іліденгідразиди.

7. Структура синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, фізико-хімічних методів (УФ-, ІЧ-, ЯМР-спектроскопії та хрома-томас-, мас-спектрометрії), а їх чистоту та індивідуальність контролювали за допомогою хроматомас-спектрометрії (хімічна іонізація).

8. Проведений фармакологічний скринінг методами in vitro та in vivo похід-них (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти на наявність антиоксидантної, антиамнестичної, антигіпоксич-ної, нейропротекторної, протимікробної та протиракової дії дозволив виявити ряд «сполук-лідерів» з високою біологічною активністю та встановити закономірності «будова-дія» серед синтезованих сполук.

Публікації автора:

1. Кривошей О. В. Синтез, фізико-хімічні властивості та протиракова активність амідів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]триазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти / О. В. Кривошей, С. І. Коваленко // Мед. хімія. – 2008. – Т. 10, № 4. – С. 109–117 (Дисертант самостійно виконала частину хімічного експерименту, здійснила аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготувала статтю до друку).

2. Kovalenko S. I. Substituted (3Н-quinazoline-4-yliden)hydrazines in reaction with maleic acid anhydride / S. I. Kovalenko, O. V. Krivoshey // Журн. органіч. та фармац. хімії. – 2008. – Т. 6. – Вип. 4(24). – С. 49–54 (Дисертант самостійно виконала частину хімічного експерименту, здійснила аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготувала статтю до друку).

3. Кривошей О. В. Синтез, фізико-хімічні властивості та протимікробна активність іліденгідразидів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-c]- хіназолін-4-іл)оцтової кислоти / О. В. Кривошей, С. І. Коваленко, О. З. Комаровська-Порохнявець // Запорож. мед. журн. – 2008. – № 4. – С. 121–125 (Дисертант самостійно виконала частину хімічного експерименту, здійснила аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготувала статтю до друку).

4. Беленічев І. Ф. Експериментальна оцінка нейропротективної дії нового похідного [1,2,4]триазино[4,3-c]хіназоліну (КО-17) в умовах фотоінду-кованої ішемії головного мозку / І. Ф. Беленічев, Н. В. Бухтіярова, В. В. Галиця, С. І. Коваленко, О. В. Кривошей // Клініч. фармація. – 2008. – Т. 12, № 1. – С. 56–61 (Дисертант самостійно виконала частину хімічного експерименту, здійснила аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень).