Анотація до роботи:

Колядич О. П. Синтез біологічно активних похідних 3,4,5-триметоксибензойної кислоти. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, Київ, 2006.

Дисертація присвячена синтезу нових практично нетоксичних сполук з потенційною фармакологічною активністю - похідних 3,4,5-триметоксибензойної кислоти та фармацевтичному аналізу сполуки, відібраної в результаті фармакологічного скринінгу.

Вперше синтезована та охарактеризована 51 сполука. Фізико-хімічними методами підтверджено їх будову. Взаємодією (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-аміноацетофенону з гідроксиламіном, ізоціанатами, тіосемикарбазидом, фенілгідразином вивчені хімічні перетворення амідів та отримані оксими, карбамоїлоксими, біскарбамоїлоксими, тіосемикарбазон, фенілгідразон відповідно. Вивчена їх нейролептична, протимікробна, інтерфероногенна, геномозахисна, протизапальна та анальгетична дії.

Результати проведених досліджень дали можливість відібрати перспективну сполуку – галотранк з властивостями атипового транквілізатора. Проведені доклінічні дослідження галотранку.

Розроблені методики фармацевтичного аналізу та представлено проект аналітичної нормативної документації на субстанцію та лікарську форму (таблетки) галотранку за вимогами Державного фармакологічного центру МОЗ України.

1. Вперше синтезовані раніше не описані біологічно активні похідні 3,4,5-триметоксибензойної кислоти – (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-амінофеніл(алкіл, арил)-кетони, w-діалкіл-, w-гідрокси-, w-метокси-, w-морфоліл-, w-піперидил-, w-тетрагідрохіноліл-(3,4,5-триметоксибензоїл)-п-аміноацетофенони, (о-, м-, п-гідроксифеніл)-алкіламіди 3,4,5-триметоксибензойної кислоти, 2-іміно-3-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3Н-1,3,4-тіадіазоліни та 2-(3,4,5-триметоксибензоїламіно)-3-(3-індоліл)пропанова кислота. З використанням сучасних фізико-хімічних методів дослідження (ІЧ-, УФ-, ПМР-спектроскопії, тонкошарової хроматографії) встановлена їх хімічна будова, вивчені хімічні перетворення, проведено фармакологічний скринінг синтезованих сполук, розроблені та відпрацьовані препаративні методи синтезу 51 сполуки. Для перспективної сполуки галотранка вивчено психотропну, протизапальну, геномозахисну, антимікробну та інтерфероногенну активність; проведені доклінічні та фармацевтичні дослідження.

2. Вперше досліджені умови синтезу відповідних продуктів хімічних перетворень (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-аміноацетофенону, (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-амінопропіофенону, (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-амінобутирофенону за реакційноздатною кетогрупою в реакціях з гідроксиламіном. Розроблено метод синтезу карбамоїлоксимів шляхом взаємодії оксиму (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-аміноацетофенону з ізоціанатами; синтезовані біскарбамоїлоксими за реакцією конденсації оксиму (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-аміноацетофенону з діізоціанатами; одержані тіосемикарбазон та фенілгідразон (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-аміноацетофенону.

3. Методом ПМР-спектроскопії з використанням лантаноїд-зсуваючого реагенту (ЛЗР) - 1,1,1,2,2,3,3-гептафтор-7,7-диметилоктан-діон-4,6-ата європію було встановлено будову 2-іміно-3-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3Н-1,3,4-тіадіазоліну, 2-іміно-3-(3,4,5-триметоксибензоїл)-5-феніл-3Н-1,3,4-тіадіазоліну та 2-іміно-3-(3,4,5-триметоксибензоїл)-5-метил-3Н-1,3,4-тіадіазоліну та орієнтацію 3,4,5-триметоксибензойного фрагменту при взаємодії заміщених 2-аміно-1,3,4-тіадіазолів з 3,4,5-триметоксибензоїлхлоридом. Встановлено, що ЛЗР координується за місцем пара-метоксигрупи 3,4,5-триметоксибензойного фрагменту. Зміна положення сигналу протонів пара-метоксигрупи, що відбувається в присутності ЛЗР, є доказом, що реакція проходить за місцем атому азоту в положенні 3 циклу 1,3,4-тіадіазолу на противагу до напрямку за місцем атому азоту аміногрупи в положенні 2 цього циклу.

4. Встановлено, що одержані похідні 3,4,5-триметоксибензойної кислоти належать до класу мало- або практично нетоксичних речовин, їх гостра токсичність знаходиться в межах 160 – 2200 мг/кг. Вивчено взаємозв’язок між особливостями будови та гострою токсичністю. Показано, що токсичні властивості досліджуваних амідів залежать від величини заряду на атомах вуглецю та азоту амідної групи. При цьому збільшення позитивного заряду на вуглецевому атомі амідної групи сприяє зростанню значення токсичності, а збільшення позитивного заряду на атомі азоту приводить до зменшення значення токсичності.

5. Похідні 3,4,5-триметоксибензойної кислоти – аміди, оксими, карбамоїлоксими мають нейролептичну активність. Серед них найвищий рівень психо-фармакологічної активності притаманний (N-3,4,5-триметоксибензоїл)-п-аміноацетофенону (галотранку). Одержана сукупність експериментальних даних дозволяє розглядати галотранк як атиповий транквілізатор, перспективний для фармакотерапії нервово-психічних захворювань. На відміну від відомих препаратів бенздіазепінового ряду галотранк не формує звикання та залежності і є першим представником нового класу препаратів психофармакологічної дії. Виконані необхідні для реєстрації нового лікарського засобу біологічні та доклінічні дослідження.

6. Вперше для галотранка в дослідах in vitro вивчена інтерфероногенна активність, яка виявилася на рівні активності сполуки порівняння “полі-І-полі-Ц” і складає величину 2560 МО/мл. В дослідах in vivo при внутрішньочеревинному введенні галотранка мишам в дозі 10 мг/кг найбільший рівень індукованого інтерферону в сироватці крові та селезінці реєструвався через 72 год і складав 320 та 640 МО/мл, відповідно.

7. Розроблені методики якісного та кількісного фармацевтичного аналізу субстанції та лікарської форми (таблеток) для потенційного лікарського засобу галотранка. Запропоновано оригінальний оксимний метод кількісного визначення субстанції галотранка в присутності 2-диметиламіноетанолу, відпрацьовані умови індикації при ацидиметричному визначенні надлишку використаної основи. По результатах стандартизації розроблено проекти аналітичної нормативної документації на субстанцію та лікарську форму - таблетки галотранка.