Анотація до роботи:

Голота С.М. Синтез арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів та їх біологічна активність. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2006.

Дисертація присвячена пошуку нових потенційних біологічно активних сполук серед 4-тіазолідонів з арильними та гетерильними фрагментами в молекулі з використанням методології традиційного органічного синтезу та фармакологічного скринінгу.

Синтезовано комбінаторні ряди 5-заміщених 4-тіазолідонів з антипірильними та тіазольними субституентами, вивчені деякі особливості селективності процесів їх утворення, можливості існування таутомерних форм.

В реакціях [2+3]-циклоконденсації N-аліл-N’-(гетерил)-тіосечовин та гетерилтіосемікарбазонів з малеїновим ангідридом, малеїнімідами та -бром--бутиролактоном синтезовано велику групу 5-заміщених 3-аліл-2-(гетерил)іміно-4-тіазолідонів та функціональних похідних 2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідон-5-ацетатних кислот. Вивчено деякі особливості перебігу зазначених реакцій.

Взаємодією 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазолу, як S,N-бінуклеофілу, з еквівалентами діелектрофільного синтону [С₂]²⁺ (монохлорацетатна кислота, арилмалеїніміди) одержано ряд похідних тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-ону. Регіоселективність процесу підтверджено рентгеноструктурним аналізом.

Опрацьовано ефективний підхід до синтезу 5-ароїлметил-4-тіазолідонів з використанням як С₂-реагентів -ароїлакрилових кислот та синтезовано відповідні комбінаторні ряди.

Проведений фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет антиексудативної, протипухлинної, антиковульсантної, протимікробної, протигрибкової та протитуберкульозної активностей. Виділено групу високоактивних та низькотоксичних сполук з зазначеними видами фармакологічних ефектів для поглиблених дослідженнь. Встановлено певні закономірності взаємозв’язку “структура – активність”, які можуть бути використані для дизайну біологічно активних 4-тіазолідонів.

1. Розроблено ефективні методи синтезу і одержано 180 похідних тіазолідину з арильними та гетерильними фрагментами у молекулах, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На основі комплексу досліджень кореляції «структура-активність» виділено ряд високоактивних та малотоксичних сполук з протизапальною, протираковою, антиконвульсантною, антимікробною, протигрибковою та протитуберкульозною активностями для поглиблених досліджень та спрямованого синтезу нових біологічно активних гетероциклів.

2. Показано, що ди-(4-антипірил)-тіосечовина при взаємодії з монохлорацетатною кислотою та оксосполуками гетероциклізує до 5-іліден-3-(4-антипірил)-2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів, які в умовах кислотного гідролізу утворюють відповідні 5-іліден-3-(4-антипірил)-2,4-тіазолідиндіони. Запропоновано зустрічний метод синтезу зазначених сполук на основі однореакторної взаємодії N-бензоїл-N’-(4-антипірил)-тіосечовини з монохлорацетатною кислотою та оксосполуками з наступним кислотним гідролізом інтермедіатів, що дозволяє підвищити кількісний вихід цільових продуктів на 25-30%.

3. Встановлено, що взаємодія моно-(4-антипірил)-тіосечовини з арилмалеїнімідами, монохлорацетатною кислотою і оксосполуками відбувається з селективним утворенням 5-заміщених 2-(4-антипірил)іміно-4-тіазолідонів, для яких характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, що доведено з використанням комплексу фізико-хімічних методів аналізу.

4. Взаємодією (2-тіазоліл)-хлорацетаміду з роданідом калію в середовищі ацетону та 2-карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-ону з 2-амінотіазолом в середовищі ізопропанолу синтезовано ізомерні 3-(2-тіазоліл)-2-іміно- та 2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідони, які є метиленактивними гетероциклами, що дозволило отримати ряд 5-іліденпохідних в реакції з оксосполуками.

5. Доведено, що реакція [2+3]-циклоконденсації N-аліл-N’-(гетерил)-тіосечовин та гетерилтіосемікарбазонів з малеїновим ангідридом, арилмалеїнімідами, N-карбоксіалкілмалеїнімідами, монохлорацетатною кислотою та оксополуками, a-бром-g-бутиролактоном, є зручним методом синтезу 5-заміщених 3-аліл-2-(гетерил)іміно-4-тіазолідонів та функціональних похідних по карбоксильній групі 2-(гетериліден)гідразоно-4-тіазолідон-5-ацетатних кислот. Встановлено, що перебіг реакції зазначених S,N-бінуклеофілів з a-бром-g-бутиролактоном залежить від середовища і в ацетатній кислоті відбувається з утворенням 5-(-ацетоксіетил)-4-тіазолідонів.

6. Показано, що 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазол є активним S,N-бінуклеофілом і зазнає [2+3]-гетероциклізації у реакціях з монохлорацетатною кислотою і оксосполуками, а також з арилмалеїнімідами, що дозволило отримати ряд неописаних в літературі 6-заміщених тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-онів.

7. Опрацьовано ефективний підхід до синтезу 5-ароїлметил-4-тіазолідонів на основі реакції [2+3]-циклоконденсації -ароїлакрилових кислот та моно- і дизаміщених тіосечовин та тіосемікарбазонів, що дозволило одержати комбінаторну бібліотеку 5-ароїлметил-4-тіазолідонів з арильними та гетерильними фрагментами в молекулах.

8. Структура синтезованих сполук та інтерпретація проведених хімічних досліджень доведена комплексом сучасних фізико-хімічних методів – ПМР-, ІЧ- та мас-спектроскопії. Проходження гетероциклізації по N₁, а не по N₄ молекули 3(5)-меркапто-1,2,4-тріазолу з утворенням 6-заміщених тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5(6Н)-онів доведено рентгеноструктурним аналізом.

9. На основі фармакологічних досліджень виділено 27 «структур-лідерів», які характерні високою антиексудативною (6), протипухлинною (12), антиконвульсантною (1), протимікробною (4), протигрибковою (3) та протитуберкульозною (1) активностями та відносяться до малотоксичних або практично нетоксичних сполук.

Публікації автора:

1. Голота С.М., Владзімірська О.В., Субтельна І.Ю. Модифікація синтезу 3-антипірилзаміщених 2,4-діоксотіазолідинів, що виявляють антиексудативну активність // Фармац. журн. -2003. -№ 3. -С.64-66. Особистий внесок автора: розробка методу синтезу 3-антипірилзаміщених 2,4-діоксотіазолідинів, інтерпретація спектрів ПМР.

   Владзімірська О.В., Голота С.М., Нєктєгаєв І.О. Синтез похідних роданіну на основі «Ібупрофену» та дослідження їх протизапальної активності // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск ІХ. –Запоріжжя, 2003. –С.314-317. Особистий внесок автора: синтез 5-ариліден-4-тіазолідонів, інтерпретація спектральних характеристик.

   Синтез нових похідних 4-тіазолідону як потенційних протимікробних засобів / О.В. Владзімірська, С.М. Голота, Р.Б. Лесик, О.Г. Демчук // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск ХІІ. -Т.1. –Запоріжжя, 2004. –С.10-14. Особистий внесок автора: синтез ариламідів 4-тіазолідон-5-ацетатних кислот, інтерпретація спектральних характеристик та результатів фармакологічних досліджень.

   Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. b-Ароїлакрилові кислоти – перспективні реагенти для синтезу нових біологічно активних арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів // Фармац. журн. -2005. -№ 2. -С. 71-75. Особистий внесок автора: синтез та інтерпретація спектральних характеристик 5-ароїлметил-4-тіазолідонів.

   Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. Синтез 5-заміщених похідних 3-аліл-2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідону та їх протипухлинна активність // Фармац.журн. -2005. -№ 6. -С.33-38. Особистий внесок автора: синтез 5-заміщених 3-аліл-2-(2-тіазоліл)іміно-4-тіазолідонів, інтерпретація спектрів ПМР та результатів протипухлинного скринінгу.

   Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. Синтез та протипухлинна активність 5-іліден-3-(2-тіазоліл)-2-іміно-4-тіазолідонів // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск ХV. -Т.1. –Запоріжжя, 2006. –С.57-60. Особистий внесок автора: синтез 5-іліден-3-(2-тіазоліл)-2-іміно-4-тіазолідонів, інтерпретація спектральних характеристик.

   Голота С.М. Синтез антипірилзаміщених 4-тіазолідонів з прогнозованою протизапальною активністю // Тези доповідей IV регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. -Дніпропетровськ, 2002. -С.42.

   Голота С.М., Субтельна І.Ю. Синтез біологічно активних 4-тіазолідонів з піразолоновим фрагментом в молекулі // Тези доповідей V конференції молодих вчених та студентів-хіміків південного регіону України. -Одеса, 2002. -С.17. Особистий внесок автора: синтез антипірилзаміщених 4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою та протизапальною активністю сполук.

   Holota S.M., Subtelna I.Yu. Synthesis of novel condensed and non-condensed 4-thiazolidone derivatives and their biological activity // Streszczenia. XLI Ogolnopolska і VII Medzynarodowa Konferencja Studentow Medycyny. –Krakow, 2003. -P.30. Особистий внесок автора: синтез конденсованих та некондесованих 4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою та біологічною активністю сполук.

   Голота С.М. Синтез нових гетерилзаміщених 4-тіазолідонів з прогнозованою біологічною активністю // Тези доповідей VII міжнародного конгресу студентів і молодих учених. -Тернопіль, 2003. -С.246.

   Голота С.М., Субтельна І.Ю. Синтез нових гетерилмодифікованих 4-тіазолідонів та їх протимікробна активність // Тези доповідей V регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. -Дніпропетровськ, 2003. -С.42. Особистий внесок автора: синтез гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою та протимікробною активністю сполук.

   Golota S.M., Kutsyk R.V. The synthesis and antimicrobial activity of novel 4-thiazolidones // Abstract of International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. -Kharkiv, 2003. -P.236. Особистий внесок автора: синтез 2,5-дизаміщених 4-тіазолідонів, інтерпретація спектральних характеристик.

   Голота С.М., Субтельна І.Ю. Синтез та біологічна активність деяких арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів // Тези доповідей ІІ Всеукраїнської конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. -Дніпропетровськ, 2004. -С.18. Особистий внесок автора: синтез арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою та біологічною активністю сполук.

   Голота С.М., Владзімірська О.В., Лесик Р.Б. Пошук «сполук-лідерів» серед арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів // Тези доповідей Всеукраїнської науково-практичної конференції «Ліки-людині». -Харків, 2005. -С.186-188. Особистий внесок автора: синтез арил- та гетерилзаміщених 4-тіазолідонів, інтерпретація результатів фармакологічних досліджень.

   Голота С.М. Арил- та гетерилзаміщені 4-тіазолідони: деякі аспекти хімії та фармакології // Тези доповідей ІІІ Всеукраїнської конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. -Харків, 2005. -С.155.

   Синтез нових тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5-онів та їх фармакологічна активність / С.М. Голота, О.В. Владзімірська, Р.Б. Лесик, І.О. Нєктєгаєв, В.М. Ябчанка // Тези доповідей VI Національного з’їзду фармацевтів України. –Харків, 2005. –С. 73-74. Особистий внесок автора: синтез тіазоло[3,2-b]-1,2,4-тріазол-5-онів.

   5-[2-Хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1-Н-4-піразоліл)-2,4-діоксотіазолідин, що виявляє антиексудативну дію / О.В. Владзімірська, С.М. Голота, І.О. Нєктєгаєв, Р.Б. Лесик // Деклараційний патент на корисну модель. №7183. 15.06.2005. –Бюл. №6. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.