Анотація до роботи:

Криськів О.С. “Синтез 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі амідів та гідразидів 2-N-ацилантранілової кислоти, їх хімічні та біологічні властивості”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2007.

Дисертація присвячена синтезу 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі амідів та гідразидів 2-N-ацилантранілової кислоти, створенню на їх основі конденсованих гетероциклічних систем і вивченню їх біологічної активності.

Досліджено взаємодію антраніловогідроксамової кислоти, її натрієвої солі та аміду антранілової кислоти з похідними карбонових кислот. Встановлено, що напрям реакції залежить від замісника біля атому Нітрогену амідогрупи антраніламіду. При наявності замісників, що виявляють підвищені нуклеофільні властивості (ОН-група) послідовно проходять ацилювання і циклодегідратація з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. В іншому випадку утворюються ацильні похідні, циклізація яких в різних умовах веде до утворення циклічних імідів або 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. На основі синтезованих 4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів одержані нові конденсовані гетероциклічні сполуки.

Запропоновано зручний спосіб синтезу 2-R-3-гідрокси[1,2,4]триазино[6,1-b]хіназолін-4,10-діонів на основі ізатового ангідриду, гідразидів карбонових кислот, етоксалілхлориду та гідроксиламіну без виділення проміжних продуктів.

Здійснено віртуальний скринінг (програма PASS) синтезованих сполук; з урахуванням його результатів, проведено дослідження їх біологічної дії. За даними мікробіологічних досліджень встановлено, що синтезовані сполуки виявляють високий рівень протимікробної активності. На N-гідроксиамід-3-ацетиламіно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, що виявив найвищий рівень протимікробної активності та показав низьку токсичність, розроблено проект АНД.

1. Досліджено взаємодію антраніловогідроксамової кислоти та її натрієвої солі з похідними карбонових кислот. Встановлено, що в реакції послідовно проходять процеси ацилювання та циклодегідратації з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів, що пов’язано з підвищеними нуклеофільними властивостями гідроксамових кислот (a-ефект); запропоновано ймовірний механізм даного процесу. На основі етилового естеру 3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл карбонової кислоти одержано її аміди, гідразид та N-гідроксиамід.

2. Вивчено реакції антраніловогідроксамової кислоти та її натрієвої солі і аміду антранілової кислоти з циклічними ангідридами дикарбонових кислот. Встановлено, що напрям реакції циклодегідратації залежить від замісника біля атома Нітрогену амідогрупи. При наявності замісника, що виявляє підвищені нуклеофільні властивості (ОН-група), в м’яких умовах послідовно відбуваються ацилювання та циклодегідратація з утворенням 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. За відсутності такого замісника утворюються лише ацильні похідні, циклізація яких при мікрохвильовому опроміненні дає циклічні іміди, а проведення реакції в оцтовому ангідриді у присутності натрій ацетату – 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліни.

3. Одержано нові конденсовані гетероциклічні системи з ядрами 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі 2-R-3-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та 2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів дією оцтового ангідриду в присутності натрій ацетату.

4. Досліджено взаємодію ізатового ангідриду з гідразидами карбонових кислот та етоксалілхлоридом. Встановлено, що залежно від температурного режиму, реакція зупиняється на стадії утворення ацильних похідних, або при цьому послідовно відбувається ще й циклодегідратація з утворенням 2-R-3-R'-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів. Запропоновано зручний спосіб синтезу 3-R'-аміно-2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів та 2-R-3-гідрокси[1,2,4]-триазино[6,1-b]хіназолін-4,10-діонів на основі ізатового ангідриду, гідразидів карбонових кислот, етоксалілхлориду та гідроксиламіну без виділення проміжних продуктів.

5. При виконанні роботи синтезовано понад 70 неописаних у літературі сполук, структура та індивідуальність яких доведена методами УФ-, ІЧ-, ЯМР ¹Н спектроскопії та даними елементного аналізу; спосіб одержання деяких з них підтверджено заявкою на винахід.

6. Здійснено віртуальний скринінг (програма PASS) синтезованих похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну та конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі. За його результатами встановлено, що переважна більшість синтезованих сполук повинна виявляти протимікробну активність.

7. Проведено мікробіологічний та фармакологічний скринінг синтезованих речовин з урахуванням результатів комп’ютерного прогнозування. За даними мікробіологічних досліджень in vitro встановлено, що похідні 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну та гетероциклічні сполуки на їх основі виявляють високий рівень протимікробної активності відносно референтних та клінічних штамів грампозитивних та грамнегативних бактерій (S. aureus, B. subtilis, E. coli, P. aеruginosa та С. albicans).

8. На N-гідроксиамід 3-ацетиламіно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, що виявив найвищий рівень протимікробної активності та показав низьку токсичність, розроблено проект АНД.

Публікації автора:

1. Шемчук Л.А., Черних В.П., Криськів О.С. Синтез 2-R-3-гідроксихіназолін-4-онів та їх хімічні перетворення // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2005. – Т. 3. Вип. 3 (11). – С. 9 – 12. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР ¹Н спектрів та написанні статті.

2. Шемчук Л.А., Черных В.П., Крыськив О.С. Реакция амидов антраниловой кислоты с циклическими ангидридами // Журнал органической химии. – 2006. – Т. 42, Вып. 3. – С. 395 – 399. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР ¹Н спектрів та написанні статті.

3. Шемчук Л.А., Черных В.П., Крыськив О.С. Синтез 2-R-3-гидрокси[1,2,4]триазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов // Журнал органической химии. – 2006. – Т. 42. – Вип. 5. – C. 768 – 771. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР ¹Н спектрів та написанні статті.

4. Дикий І.Л., Криськів О.С., Черних В.П., Шемчук Л.А., Дубініна Н.В. Вивчення антимікробної дії похідних хіназолін-4-ону та гетероциклічних сполук на їх основі // Вісник фармації. – 2006. – Вип. 2 (46). – С. 64 – 67. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки, брав участь в обговоренні результатів віртуального скринінгу, мікробіологічних досліджень та написанні статті.

5. Заявка на винахід № 2005 05157 “Спосіб одержання 2-R-3-гідроксихіназолін-4-онів” // В.П. Черних, Л.А. Шемчук, О.С. Криськів. Заявл. 30.05.05. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР ¹Н спектрів та написанні заявки.

6. Синтез 3-N-амино(гидрокси)производных 2-N-R-карбамидо-4-(3Н)-хиназо-линона-4 /Л.А. Шемчук, В.П. Черных, Р.Г. Редькин, О.С. Криськив, И.С. Гриценко // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф., м. Харків, 4 квіт. 2003 р. – Х., 2003. – С. 75.

7. Синтез 3-N-амино(гидрокси)производных 2-N-арил(гетерил)ацилкарб-гидразино-4-(3Н)-хиназолинона-4 / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, Р.Г. Редькин, О.С. Криськив, И.С. Гриценко // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія: Тез. доп. ІІІ Міжнар. наук.-практ. конф., м. Харків, 21-23 трав. 2003 р. Ч. 1. – Х., 2003.– С. 339.

8. Synthesis, chemical transformations and biological activity of 3-amino(hydroxy)-4-(3H)-quinazolil-4-on-2-carboxylic acids and their functional derivatives / L.A. Shemchuk, V.P. Chernykh, P.S. Arzumanov, O.S. Kryskiw, R.G. Redkin. // Abstracts on International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”, Kharkiv, Ukraine. 2003. – P. 259.

9. Криськів О.С., Шемчук Л.А., Черних В.П. Синтез похідних хіназолону-4 на основі антраніламідів та дикарбонових кислот // “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” Матер. наук.-практ. конф. з міжнар. участю: – Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2004. – С. 42 – 44.

10. Шемчук Л.А., Черних В.П., Криськів О.С., Гриценко І.С. Вивчення реакції N-(R)-антраніламідів з янтарним ангідридом // Тези доповідей ХХ Української конференції з органічної хімії. Одеса, 20 – 24 вересня 2004 р. “Астропринт”, 2004. – С. 371.

11. Використання дикарбонових та антранілової кислот для синтезу похідних хіназолінону-4 / В.П. Черних, Л.А. Шемчук, О.С. Криськів, П.С. Арзуманов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С. 120-121.

12. Синтез, хімічні перетворення та біологічна активність N-гідроксипохідних хіназолін-4-ону і конденсованих гетероциклічних сполук на їх основі / Черних В.П., Криськів О.С., Шемчук Л.А. // Програма української наук.-практ. конф. “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, 16 – 17 бер. 2006 р. – Х.: 2006.

13. Черних В.П., Шемчук Л.А., Криськів О.С., Крижна С.І. Пошук сполук з діуретичною дією серед N-гідроксипохідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну // В кн.: Створення, виробництво, стандартизація, факмакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок. Матеріали наук.-практ. конф. – Х.: – Вид-во НФаУ, 2006. – С. 36-37.

14. Дикий І.Л., Криськів О.С., Черних В.П., Шемчук Л.А., Дубініна Н.В. Синтез та антимікробна активність похідних 4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну // В кн.: Пошук та розробка нових профілактичних і лікувальних протимікробних засобів, антисептиків, дезінфікантів та пробіотиків: Тези доп. наук-практ. конф. з міжнар. уч. (20 – 21 листопада 2006 р.). – Х. 2006. –C. 99 – 100.