Анотація до роботи:

Незгода І.І. Сальмонельзна інфекція у дітей – клініко-генетична та морфологічна характеристика, сучасні підходи до лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена питанням удосконалення діагностики та лікування тяжких гастроінтестинальних та септичних форм сальмонельозу у дітей на основі вивчення закономірностей розвитку, особливостей клінічної маніфестації та визначення критеріїв прогнозу тяжкості цієї інфекції.

Вивчено особливості маніфестації клінічних форм сальмонельозу у дітей різних вікових підгруп, деталізовано симптоми гастроінтестинальної і септичної форм сальмонельозу, а також розроблені критерії діагностики сальмонельозних менінгітів та пневмоній з диференціацією особливостей симптоматики та їх перебігу.

На основі комплексного дослідження клінічного перебігу летальних випадків сальмонельозної інфекції та співставлення його з результатами аутопсій виявлено морфологічні критерії діагностики різних клінічних форм сальмонельозу.

Вивчення імуногенетичних маркерів у хворих на сальмонельоз та модельна демонстрація подібності антигенної структури сальмонели до Н - групоспецифічного фактора крові показало роль генотипу людини як одного із чинників, що впливає на підвищення схильності до розвитку різних клінічних форм сальмонельозу у дітей з групою крові 0(І).

На основі проведення експериментальних, бактеріологічних та ультраструктурних досліджень вивчено гістоморфологічні зміни в органах, уражених сальмонелами, ультраструктурну візуаліацію взаємодії збудників з клітинами організму. При цьому з’ясовано механізми тропності та шляхи транслокації сальмонел до органів-мішеней (печінки, селезінки, легень). Вперше доведена тропність сальмонел до головного мозку та його оболонок.

В результаті проведених клініко-експериментальних та мікробіологічних досліджень доведено високу ефективність антибіотиків з групи фторхінолонів до мультирезистентного штаму S. typhimurium. Розроблені показання та схеми лікування цими антибіотиками як гастроінтестинальної, так і септичної форм сальмонельозу.

В дисертаційному дослідженні встановлення закономірностей патоморфогенезу та особливостей клінічної маніфестації сальмонельозної інфекції у дітей, визначення імунологічних критеріїв схильності до тяжких гастроінтестинальних та септичних форм захворювання і розробка на цій основі адекватного лікування, попередження ускладнень та летальності є подальшим внеском у вирішення гостроактуальної проблеми сальмонельоза.

1. На сучасному етапі сальмонельозна інфекція спричинюється мультирезистентним штамом S. typhimurium 94,1%, в 52,5% випадків має перебіг у вигляді асоційованих форм, передається контакно-побутовим шляхом з внутрішньолікарняним інфікуванням в 51,0% випадків і виникає переважно у дітей першого року життя (78,2%), які знаходяться на штучному вигодовуванні (58,2%), мають обтяжений преморбідний фон (90,7%).

2. Клінічна маніфестація гастроінтестинальної форми, яка спостерігається у 82,6% випадків сальмонельозу, у дітей першого року життя проявляється поступовим розвитком захворювання з затяжним, хвилеподібним характером, помірно вираженими симптомами інтоксикації з подальшим (на 5-7 день) розвитком ускладнень ( ДВЗ- синдрома, ІТШ, ГНН, парезом кишківника). Для дітей старшого віку притаманний гострий початок захворювання з вираженістю всіх клінічних проявів сальмонельозу в перші 3 дні хвороби та відсутністю ускладнень.

3. Особливостями септичної форми сальмонельозу є виникнення в головному мозку, легенях, середньому вусі вогнищ запалення сальмонельозної етіології, що підтверджено даними експериментальних досліджень.

4. Характерними ознаками ураження ЦНС при септичній формі сальмонельозу є розвиток етіологічно підтверджених менінгітів, менінгоенцефалітів на 1-3 день хвороби (стрімкий варіант перебігу) та на 15-20 день (сповільнений варіант перебігу) на тлі слабко вираженого діарейного синдрому, гепатосплєномегалії з появою загальномозкових та менінгеальних симптомів, у новонароджених з ураженням екстрапірамідної системи.

5. Маркерами розвитку сальмонельозної інфекції є гаплотипи O(I)P(+); O(I)Rh(+)P(+); O(I)P(+)MN, які з високою достовірністю переважають у хворих на відміну від здорових. Гаплотипи крові O(I)Rh(+)P(+); O(I)P(+)MN; А(ІІ)Rh(+)P(+)MNHp2-1 є маркерами ризику септичної форми сальмонельозу. Схильність до розвитку тяжкої гастроінтестинальної форми виявлено в осіб з антигенними асоціаціями: A(II)Rh(-)M; B(III)P(+)Hp2-1; B(III)MNHp2-1; O(I)P(+)NHp2-2. Носії багатокомпонентних асоціацій - O(I)Rh(+)N; O(+)Rh(+)P(+)MNHp2-1; B(III)Rh(+)P(+)MNHp2-1 – схильні до середньотяжкого перебігу гастроінтестинальної форми сальмонельозу. Легкий перебіг захворювання асоціюється з гаплотипом A(II)Rh(+)P(+)MHp2-1.

6. На моделі реакції ізогемаглютинації встановлена подібність антигенної структури сальмонели та групоспецифічного фактора “Н” еритроцитів О(І) групи крові, що пояснює один із механізмів схильності до цієї інфекції дітей з О(І) групою крові, а також підтверджує факт взаємодії елементів імунного гомеостазу людини та мікроорганізмів як його екологічних супутників.

7. Зниження рівня сироваткового IgА та IgG в 1,5 – 2 рази у хворих дітей різних вікових підгруп з різними формами сальмонельозу створює передумови до швидкого проникнення у внутрішнє середовище організму сальмонел і ендотоксинів, сприяє порушенню мікробіоценозу кишківника і розвитку умовно-патогенної флори, підсилює мікробну інвазію та інтоксикацію, чим визначає поняття ступеня тяжкості клінічної форми.

8. Головними органами-мішенями, до яких S.typhimurium проявляє тропізм, за даними експериментальних, гістоморфологічних та бактеріологічних досліджень, крім тонкого та товстого кишківника, печінки, селезінки та легень, є головний мозок та його оболонки. Міграція макрофагів, інфікованих сальмонелами, відбувається в органи, де представництво цих клітин найбільше (власна пластинка слизової оболонки інфікується через одну годину, купферовські клітини та клітини селезінки - через 6 годин, легеневі макрофаги та астроцити через - 24 години).

9. Морфологічними критеріями гастроінтестинальної форми сальмонельозу є різні гістоморфологічні варіанти ентероколіту (катаральний, ерозивний, псевдомембранозний, виразково-геморагічний, виразково-некротичний) та тубуло-інтерстиціальний нефрит. При септичній формі це транзиторне проникнення збудника через кишківник з мінімальним його ушкодженням (катаральний ентероколіт) і тотальне ушкодження печінки (серозний гепатит), легень (панбронхіт, абсцеси легень), головного мозку та його оболонок (менінгіт, менінгоенцефаліт).

10. Встановлена зміна етіологічної структури збудників сальмонельозу за 10 років свідчить, що в 1990–94 роках переважала S. enteritidis (66,7%), починаючи з 1995 року, домінує S. typhimurium (95,7%), мультирезистентний штам, нечутливий до 6 і більше антибіотиків (91,2%).

11. За даними експериментальних та мікробіологічних досліджень найбільшу інгібуючу дію на S. typhimurium здіснюють антибактеріальні засоби з групи фторхінолонів - ципрофлоксацин (ципробай - 98,5%, цифран – 97,5%), заноцин - 94,8% та цефалоспорини ІІІ покоління – цефтріаксон (офрамакс) – 95,7%, які є препаратами вибору в комплексному лікуванні сальмонельозної інфекції.

12. Аналіз даних лікування сальмонельозу у дітей, зумовленого мультирезистентним штамом S. typhimurium, традиційними антибіотиками (поліміксин, гентаміцин, цефазолін, левоміцетин) показав, що воно асоціюється з довготривалим патологічним процесом, виникненням періоду “уявного благополуччя” з подальшим розвитком рецидиву захворювання, розвитком ускладнень та тривалим бактеріоносійством. Лікування антибіотиками нових поколінь (фторхінолони, цефалоспорини ІІІ покоління) супроводжується швидким зникненням симптомів інтоксикації (нормалізацією температури, частоти випорожнень), швидкою (5-7 день) санацією спинномозкової рідини та попередженням летальних випадків захворювання.

Публікації автора:

1. Незгода І.І., Біктіміров В.В., Кириленко В.А. Генералізована форма сальмонельозу у дітей (клініка та морфологія) // Вестник проблем биологии и медицины. – 1997.- №16. - С. 198-200. (90% матеріалу зібрано та проаналізовано автором, Біктіміров В.В. та Кириленко В.А. – консультативна допомога).

2. Незгода І.І. Клініко – морфологічна характеристика сальмонельозу тифімуріум у дітей раннього віку // Врачебное дело.- 1999.- №1.- С. 101-103.

3. Кириленко В. А., Незгода І.І., Рудинський В. Ф. Сальмонельозний менінгіт у дітей: перебіг та лікувальна тактика // Педіатрія, акушерства та гінекологія. – 1998.- №5.- С. 50-54. (дисертант провела збір та статистичну обробку матеріалу, Кириленко В.А. – консультативна допомога. Рудинський В.Ф. – технічна допомога).

4. Незгода І.І. Сучасні аспекти лікування сальмонельозної інфекції у дітей // Інфекційні хвороби.- 1999.- №4. – С.45-47.

5. Незгода І.І., Біктіміров В.В., Кириленко В.А.. Хіміотерапевтична ефективність ципробаю при експериментальному сальмонельозі// Вісник Вінницького державного медичного університету.- 1997.- №1-2.- С. 14-15. (експериментальна частина на 90% виконана автором, Біктіміров В.В. і Кириленко В.А. – консультативна допомога ).

6. Незгода І.І. Мікробіологія генералізованої сальмонельозної інфекції в експерименті // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 1998.- №2-1.- С. 184-185.

7. Кириленко В. А., Незгода І. І., Рудинський В. Ф., Южаніна В. М., Станіславчук Л. М. Клінічні спостереження за перебігом сальмонельозного менінгіту в дітей// Інфекційні хвороби.- 1998.- №1.- С. 41-43. (80% матеріалу зібрано та проаналізовано автором, проведена статистична обробка матеріалу. Кириленко В.А. – консультативна допомога, Рудинський В.Ф., Станіславчук Л.М., Южаніна В.М. – технічна допомога).

8. Незгода І. І., Незгода О. П., Малаховська Л. М., Рудинський В. Ф., Сиротюк Є. А. Вивчення імунологічних маркерів сальмонельозної інфекції у дітей // Імунологія та алергологія.- 1999.- Т. 3, №3.- С. 91. (дисертанту належить ідея проведення дослідження, а також 90% матеріалу зібрано автором, Незгода О.П., Рудинський В.Ф., Малаховська Л.М., Сиротюк Е.А – технічна допомога).

9. Незгода І.І. Вплив ципробаю та нетилміцину на перебіг експериментального сальмонельозу // Вісник Вінницького мед. університету.- 1999.- Т. 3, №2.- С. 275-276.

10. Незгода І. І., Біктіміров В. В. Ультраструктурні зміни в деяких внутрішніх органах на ранніх етапах розвитку сальмонельозу // Вісник морфології.- 1999.- Т. 5, №2.- С. 133-134. (78% досліджень проведено автором, Біктіміров В.В. – консультативна допомога).

11. Незгода І. І., Кириленко В. А., Рудинський В. Ф. Метод застосування ципробаю в комплексному лікуванні сальмонельозу у дітей. //Інформаційний лист, №108, 1997р. Український центр наукової медичної інформації та патентно – ліцензійної роботи (Укрмедпатентінформ). (дисертанту належить ідея проведення дослідження. 90% матеріалу зібрано здобувачем, КириленкоВ.А., Рудинський В.Ф. – консультативна допомога).

12. Незгода І. І., Кириленко В. А., Біктіміров В. В. Оцінка перебігу та результатів лікування дітей раннього віку з генералізованими формами сальмонельозу за даними клініко-морфологічних досліджень // Укр. мед. Часопис.- 2001.- №1(21).- С.107-110 (дисертант виконала збір матеріалу та провела статистичну обробку матеріалу, Кириленко В.А., Біктіміров В.В. – консультативна допомога).

13. Незгода І. І. Феномен антигенної мімікрії і групи крові АВ0 (Н) та сальмонельозна інфекція // Вісник Вінницького мед. універс.- 2000.
    - № 1. - Т. 4. - С. 142-143.

14. Дизик Г.М., Назарчук Л.В., Павлюк Р.П., Незгода І.І., Шумега І.С. Патологія новонароджених із різними групами крові системи АВО(Н) // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - № 5. - С. 7-9 (дисертантка виконала збір матеріалу -контрольна група, Дизик Г.М. – збір матеріалу, Назарчук Л.В., Павлюк Р.П., Шумега Н.С.- збір матеріалу та технічна допомога).

15. Незгода І.І. Сучасні погляди на патоморфогенез сальмонельозу // Сучасні інфекції.- 2000.- №3.- С. 54-57.

16. Незгода І.І. Еритроцитаоні антигени крові та сироваткові гаптоглобіни у хворих сальмонельозною інфекцією // Сучасні інфекції. – 2001. - № 1. – С. 43-49.

17. Незгода І.І., Біктімров В.В., Бевз О.В., Музика М.М. Роль макрофагів у розвитку сальмонельозних інфекцій // Буковинський медичний вісник. – 2001. - № 1-2. – Т. 5. – С. 128-129 (80% матеріалу зібрано та проаналізовано автором, Біктіміров В.В. – консультативна допомога, Музика М.М., Бевз О.В. – технічна допомога).

18. Незгода І.І. Сучасні підходи до вибору антибактеріальної терапії при сальмонельозній інфекції у дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – 2001. – Вип. 10. кн. 3. – С. 1151-1157.

19. Рикало Н.А., Незгода І.І. Дисбактеріоз кишківника у дітей на фоні сальмонельознії інфекції та сучасні підходи до лікування // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – 2001. – Вип. 10. кн. 3. – С. 1165-1169 ( 70% матеріалу зібрано та проаналізовано автором, Рикало Н.А. – технічна допомога).

20. Незгода І.І., Дизик Г.М., Незгода О.П. Зміни концентрації імуноглобуліна M, G i A у хворих сальмонельозом в залежності від клінічної форми захворювання // Вісник медичного університету. – 2001. - № 5. – Т. 2. – С. 499-501 (90% матеріалу зібрано та проаналізовано автором, Дизик Г.М. – консультативна допомога, Незгода О.П. – технічна допомога).

21. Незгода І.І., Біктіміров В.В. Морфологічні особливості сальмонельозу у дітей // Вісник морфології. – 2001. - № 1. – Т. 7. – С. 112-116 ( морфологічні дослідження на 70% проведені здобувачем, Біктіміров В.В – консультативна допомога).

22. Незгода І.І., Біктіміров В.В., Малаховська Л.М., Міронішина О.В., Колєснік А.М. Патент на винахід. “Спосіб моделювання сальмонельозного менінгіту” за №42493А від 26/06 2002 року ( Ідея і зміст належать дисертанту, Біктіміров В.В. – консультативна допомога, Малаховська Л.М., МіронішинаО.В., Колєснік А.М. – технічна допомога)

23. Кириленко В.А., Незгода І.І., Онуфрійчук О.С. Патент на винахід. “Спосіб лікування сальмонельозного менінгіту тифімуріум у дітей раннього віку” за № 42532А від 15/10 2001 року (Ідея і зміст належать дисертанту, Кириленко В.А. – консультативна допомога, Онуфрійчук О.С. – технічна допомога).

24. Незгода І.І., Дизик Г.М. Патент на винахід. “Спосіб визначення генетичної схильності до інфекційних захворювань” за № 45129А від 15/03 2002 року( Незгода І.І. – ідея та експеримент, Дизик Г.М. – перевірка на реакції адсорбції).

25. Незгода І.І., Рудинський В.Ф. Сучасна антибіотикотерапія у дітей // Лікарський довідник. – 2000. – 114 с. (78% матеріалу зібрано і опрацьовано автором, Рудинський В.Ф. – технічна допомога).

26. Кириленко В.А., Незгода І.І.. Порівняльні дані про перебіг сальмонельозу у дітей різних вікових груп // Матеріали науково - практ. конфер. I пленуму Асоціації інфекціоністів України (28-29 квітня, м. Мукачево) “Вікові особливості інфекційних хвороб”, - Тернопіль – Київ, 1998.- С. 60 (98% матеріалу зібрано автором, проведена його статистична обробка, Кириленко В.А.- консультативна допомога).

27. Незгода І. І. Ультраструктурні зміни в тонкому кишківнику при генералізованій формі сальмонельозу в експерименті // Матеріали VI конгресу патологів України. “ Судинні і онкологічні захворювання: морфогенез та екологічний патоморфоз”. - 1998 р. - С. 290-291.

28. Кириленко В. А., Незгода І. І., Рудинський В. Ф. Перебіг та лікування сальмонельозного менінгіту у дітей // Матеріали V з’їзду інфекціоністів України. “Актуальні питання клінічної інфектології”. – Тернопіль. - 1998.- С. 135-136 (основна думка, збір матеріалу на 90% та його статистична обробка належить автору, Кириленко В.А.- консультативна допомога, Рудинський В.А. – технічна допомога ).

29. Незгода І.І. Обгрунтування сучасної антибіотикотерапії важких форм сальмонельозу у дітей раннього віку на підставі клініко-експериментальних досліджень // Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціон. України. – 2000. – Львів. – С. 129-131.

30. Незгода І.І. Кишковий токсико-ексикоз // В кн. “Невідкладні стани в медицині” під ред. проф. Маленького В.П. – 2000. – С. 102-103.

31. Незгода І.І. Сальмонельозний менінгіт у дітей (клініко-морфологічна характеристика, сучасні підходи до лікування) // Матер. наук.-практ. конф. “Актуальні питання інфекційних хвороб в педіатрії”. – 2001. – С. 97-98.