Анотація до роботи:

Хруленко Т.В. Роль фторпіримідинів в променевому лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.23 — променева діагностика, променева терапія. — Інститут онкології АМН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена вдосконаленню методів і підвищенню ефективності променевої терапії (ПТ), як одного із основних методів лікування не тільки неоперабельних пухлин шийки матки, але і важливого рівноцінного компоненту у комбінованому та комплексному лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки (РШМ) шляхом використання похідних фторпіримідинів — 5-фторурацилу (5-FU) та капецитабіну у якості радіомодифікаторів, поліпшенню якості життя пацієнток.

Робота базується на проведених експериментальних, морфологічних та клінічних дослідженнях оцінки радіомодифікуючого впливу термохіміотерапії та фторпіримідинів на ефективність ПТ за клінічними даними та даними лікувального патоморфозу карцином шийки матки, видалених у хворих на РШМ, проведена оцінка токсичності лікування.

Для вирішення поставлених задач дослідження були оброблені і проаналізовані матеріали обстеження і лікування на основі ретро- і проспективних спостережень за 473 хворими на РШМ I-III стадії TIВ-IIIАВN0-1M0, які лікувались в клініці Інституту онкології АМН України з січня 1984 р. по грудень 2004 р.

Доведено, що застосування препаратів фторпіримідинового ряду у радіомодифікуючих дозах при передопераційній ПТ у хворих на інвазивні форми РШМ дозволяє збільшити темпи і об’єм регресії карцином шийки матки у 2,5 рази при проведенні ПТ на фоні 5-FU і у 2,7 рази Ї при використанні капецитабіну, що підвищує резектабельність пухлин, абластичність оперативного втручання, а також покращує безпосередні результати без збільшення частоти променевих реакцій та післяопераційних ускладнень.

Згідно з даними морфометричного аналізу було доведено, що пошкоджуюча дія ПТ при застосуванні 5-FU збільшується у 2,3 рази, а у порівнянні з контрольною групою після РПГЕ Ї у 4,9 раз, при поєднанні 5-FU, локальної гіпертермії та ПТ Ї у 3,2 рази і у 6,8 разів відповідно. Застосування капецитабіну призводить до розвитку найбільш виражених локорегіонарних антибластомних деструктивних ефектів Ї посилює в пухлинах дію променевої терапії у якості „монометода” у 5 разів, а порівняно з контрольною групою, де проводилось тільки оперативне втручання Ї у 10,1 разів. Було показано, що капецитабін в радіомодифікуючих дозах суттєво посилює деструктивні процеси в ендофітних, прогностично несприятливих пухлинах шийки матки. Так, показник об’єму життєздатного резидуального пухлинного компоненту у ендофітних формах карцином шийки матки після використання 5-FU був меншим у 2,5 рази, а після впливу капецитабіну Ї у 7,3 рази в порівнянні з таким у карциномах, видалених у хворих, що отримували тільки ПТ.

Розроблені та науково обґрунтовані методики поєднаної променевої терапії (ППТ) хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням 5-FU та капецитабіну в якості радіомодифікаторів. Встановлено, що використання запропонованих методик підвищує ефективність лікування на 10 % та збільшує на 18 місяців медіану життя пацієнток.

Використання капецитабіну в якості радіомодифікатора дає значний сумарний позитивний ефект, що тим самим покращує безпосередні результати ППТ: об’єктивна відповідь пухлини (повна та часткова регресія) становила Ї 93,6 % у порівнянні з 67,6 % в групі хворих, що отримували тільки ППТ.

Застосування капецитабіну при ППТ хворих на РШМ ІІІА і ІІІВ стадії дало змогу покращити віддалені результати: подовжити безрецидивний перебіг захворювання до п’яти років на 20 %, зменшити виникнення регіонарних метастазів на 26 % та місцевих рецидивів на 13 %, тим самим значно підвищити якість життя хворих.

Таким чином, ґрунтовно доведено, що розроблені методи радіомодифікації забезпечують ефективне посилення циторедуктивної дії ПТ на пухлину, не збільшують загальну та місцеву токсичність на протязі лікування і під час динамічних спостережень за пацієнтками, а також після його завершення. Відсутність виражених проявів токсичності променевого лікування та ускладнень, що призводять до каліцтва хворих на РШМ при використанні розроблених методик радіомодифікації, незалежно від застосованого радіомодифікатора покращує якість життя пацієнток.

1. Застосування препаратів фторпіримідинового ряду у радіомодифікуючих дозах при передопераційному променевому лікуванні у хворих на інвазивні форми РШМ дозволяє збільшити темпи і об’єм регресії карцином шийки матки у 2,5 рази при проведенні променевої терапії на фоні 5-FU і у 2,7 рази — при використанні капецитабіну, що підвищує резектабельність пухлин, абластичність оперативного втручання, а також поліпшує безпосередні результати без збільшення частоти променевих реакцій та післяопераційних ускладнень.

2. За даними морфометричного аналізу пошкоджуюча дія променевої терапії при застосуванні 5-FU у якості радіомодифікатора збільшується у 2,3 рази, а у порівнянні з контрольною групою хворих, яким проводилось тільки оперативне лікування — у 4,9 рази, при поєднанні 5-FU, локальної гіпертермії та променевої терапії — у 3,2 рази і у 6,8 разів відповідно. Застосування капецитабіну призводить до розвитку найбільш виражених локорегіонарних антибластомних деструктивних ефектів — посилює в пухлинах дію променевої терапії у якості „монометода” у 5 разів, а порівняно з контрольною групою після оперативного втручання — у 10,1 разів.

3. Капецитабін у радіомодифікуючих дозах суттєво посилює деструктивні процеси в ендофітних, прогностично несприятливих, пухлинах шийки матки. Показник об’єму життєздатного резидуального пухлинного компоненту ендофітних форм карцином шийки матки після використання 5-FU зменшується у 2,5 рази, а після впливу капецитабіну – у 7,3 рази у порівнянні з таким при досліджені карцином, видалених у хворих, що опромінювались без застосування радіомодифікаторів.

4. Застосування методики поєднаної променевої терапії хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням 5-FU та капецитабіну в якості радіомодифікаторів підвищують ефективність лікування на 10 % та збільшують на 18 місяців медіану життя пацієнток.

5. Розроблена та науково обгрунтована методика хіміопроменевої терапії хворих на місцево поширені форми РШМ з використанням капецитабіну як радіомодифікатора поліпшує безпосередні результати поєднаної променевої терапії: об’єктивна відповідь пухлини (повна та часткова регресія) складала - 93,6 % порівняно з 67,6 % у групі хворих, що отримували тільки променеве лікування.

6. Застосування капецитабіну при поєднаній променевій терапії хворих на РШМ ІІІА і ІІІВ стадій дає змогу подовжити безрецидивний перебіг захворювання до п’яти років на 20 %, зменшити виникнення регіонарних метастазів на 26 % та місцевих рецидивів на 13 %, тим самим значно підвищити якість життя хворих.

7. Розроблені методи радіомодифікації не збільшують загальну та місцеву токсичність упродовж променевого лікування, а також під час динамічних спостережень за пацієнтками після його завершення. Хіміопроменевих проявів загальної токсичності, які б перевищували ІІ ступінь у досліджуваних та у контрольній групі, не спостерігалось.

Публікації автора:

1. Хруленко Т.В., Шишкіна В.В., Іванкова В.С. та ін. Дослідження променевого патоморфозу при мультимодальному лікуванні інвазивних форм раку шийки матки // Укр. радіол. журн. — 2001. — Т.8, № 2. — С. 205—207.

Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

2. Иванкова В.С., Воробьева Л.И., Галахин К.А., Хруленко Т.В. и др. Изучение радиомодифицирующего эффекта 5-фторурацила при сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки // "Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии": Матер. науч.-практ. конф. 2—3 апреля 2002 г.— Обнинск, 2002. — С. 82— 84.

3. Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Медведєв В.Є., Галахін К.О., Шевченко Г.М., Гореліна Г.Л., Хруленко Т.В. Роль 5-фторурацилу в комплексному лікуванні раку шийки матки // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. — Київ, 2002. — Вип. 11, кн. 2. — С. 79—83.

Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, клінічна оцінка отриманих результатів, аналіз даних та оформлення роботи.

4. Іванкова В.С., Бондарук О.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Використання фторпіримідинів при поєднаній променевій терапії хворих на місцевопоширені форми раку шийки матки // Укр. радіол. журн. — 2003. — № 2. — С. 180—181.

Особистий внесок дисертанта: обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; вивчення наукової літератури з проблеми, збір клінічного матеріалу, аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

5. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Динамічний моніторинг ефективності консервативного лікування раку шийки матки // Здоровье женщины. — 2004. — № 2 (18). — С. 54—56.

Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; здійснено аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

6. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Застосування капецитабіну при поєднаній променевій терапії поширених форм раку шийки матки // "Актуальні питання променевої діагностики та лікування онкологічних захворювань": Матеріали наук.-практ. конф. 15—16 квітня 2004 р.. — Чернівці, 2004. — С. 104—105.

7. Иванкова В.С., Шевченко Г.Н., Горелина Г.Л., Хруленко Т.В. Влияние кселоды на эффективность сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // III съезд онкологов стран СНГ: Материалы. — Минск, 2004. — С. 198.

8. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В. та ін. Профілактика пізніх променевих ушкоджень при хіміопроменевій терапії раку шийки матки // Вісник наукових досліджень. —2004. — № 3. — С. 45—47.

Особистий внесок дисертанта: добір, обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками; аналіз отриманих даних та оформлення роботи.

9. Галахін К.О., Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Хруленко Т.В. та ін. Особливості лікувального патоморфозу інвазивних форм раку шийки матки при поєднаному використанні променевої терапії та препаратів фторпіримідинового ряду // Укр. радіол. журн. — 2005. — Т.13, вип. 4. — С. 558—564.

Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих на РШМ за розробленими методиками, клінічна оцінка та аналіз отриманих даних, оформлення роботи.

10. Іванкова В.С., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Шевченко Г.М. та ін. Хіміопроменеве лікування хворих на рак шийки матки з урахуванням прогностичних факторів // Здоровье женщины. — 2005. — № 2. — С. 35 — 39.

Особистий внесок дисертанта: вивчення можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з урахуванням несприятливих прогностичних факторів, проведено лікування хворих за розробленими методиками, аналіз літературних даних з цієї проблеми та оформлення роботи.

11. Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Гореліна Г.Л. Сучасні підходи до лікування хворих на місцево поширені та метастатичні форми раку шийки матки // Променева діагностика, променева терапія. — 2005. — № 2. — С. 49—53.

Особистий внесок дисертанта: вивчення можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з урахуванням прогностично несприятливих факторів, проведено лікування хворих за розробленими методиками, аналіз літературних даних з цієї проблеми та оформлення роботи.

12. Рогожин В.О., Іванкова В.С., Козаренко Т.М., Бондарук О.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Курило Г.О. Роль МРТ в діагностиці та моніторингу перебігу консервативного лікування хворих на місцевопоширений рак шийки матки // "Актуальні питання конвенційної рентгенодіагностики, комп’ютерної та магніто-резонансної томографії": Матеріали V Укр. наук.-практ. конф. )м. Полтава, 18—20 травня 2005 р.). — Опубл.: Променева діагностика, променева терапія. Збірка наук. робіт Асоціації радіологів України. — К., 2005. — С. 18—19.

13. Хруленко Т.В. Роль хіміорадіомодифікаторів у променевому лікуванні хворих на інвазивні форми раку шийки матки (огляд літератури та власних досліджень) // Променева діагностика, променева терапія. — 2005. — № 1. — С. 71—76.

Дисертант особисто вивчила можливості проведення променевої терапії у хворих на РШМ з використанням хіміорадіомодифікаторів. Здобувачем було здійснено аналіз літературних даних з цієї проблеми, лікування хворих, аналіз отриманих результатів та оформлення роботи.

14. Іванкова В.С., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Шевченко Г.М., Гореліна Г.Л. Стандартизовані підходи до консервативного лікування хворих на поширені форми раку шийки матки // „Актуальні питання стандартизації спеціалізованої допомоги онкологічним хворим”: Матеріали наук.-практ. конф. (22—24 червня 2005 р., м. Луганськ). — Опубл.: Укр. мед. альманах. — 2005. — том. 8, № 3 (додаток).— С. 52 — 53.

Інформаційний лист

Іванкова В.С., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Гореліна Г.Л., Курило Г.О. Використання препарату „Кселода” при променевій терапії місцево-поширених форм раку шийки матки // Інформаційний лист № 134. — К., 2004. — Вип. 3. —5 с.

Деклараційні патенти на винахід

5. Деклараційний патент на винахід. Спосіб лікування хворих на місцево-поширені форми раку шийки матки / Іванкова В.С., Воробйова Л.І., Галахін К.О., Шевченко Г.М., Хруленко Т.В., Курило Г.О., Вінницька А.Б., Троїцька І.М. — З. № 20040604680, UA (Україна), МПК А 61 N 5/00, А 61 Р 35/00. Інститут онкології АМН України. Заявл. 15.06.2004.

6. Деклараційний патент на винахід. № 52343, UA, МПК А 61 N 5/00. Інститут онкології АМН України. / Воробйова Л.І., Вінницька А.Б., Іванкова В.С., Турчак О.В., Свінцицький В.С., Хруленко Т.В. — З. № 2002042939. Заявл. 10.05.2002. Опубл. 16.12.2002. Бюл. № 12. Спосіб неоад’ювантної терапії раку шийки матки.