Анотація до роботи:

Шалькова М.Ю. Рак ендометрію: метилування генів hМLН1 і АРС як фактори ризику та закономірність прогресування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.07 – онкологія. – Державна установа «Національний інститут раку», Київ, 2008.

Робота присвячена використанню нових прогностичних критеріїв при гіперплазії і раку ендометрію – наявності метилування генів hMLH1 і АРС. Визначено вплив метилування генів hМLН1 і АРС на ефективність гормоно-терапії гіперплазії ендометрію, встановлено взаємозв'язок між порушенням функції цих генів і ризиком розвитку РЕ, а також визначено вплив метил-ування їх на перебіг пухлинного процесу і ризик рецидивування захворюван-ня.

Встановлено, що метилування генів hМLН1 і АРС у хворих із залозис-тою гіперплазією ендометрію підвищує ризик розвитку рецидиву вдвічі. По-рушення функції гена hМLН1 у хворих на РЕ виникає в старшому віці, часті-ше в менопаузі, а метилування гена АРС виникає раніше, починаючи з репро-дуктивного віку. Частота метилування гена hМLН1 у хворих на РЕ не зале-жить, а частота метилування гена АРС має певну залежність від поширеності процесу. Аналіз частоти метилування генів hМLН1 і АРС у хворих на гіпер-плазію ендометрію, рецидивну гіперплазію ендометрію, атипову гіперплазією і РЕ дозволяє говорити про те, що обидва досліджувані гени мають значення в розвитку раку і значно менший вплив мають на прогресію захворювання, зокрема така залежність простежується тільки у гена АРС. Ген hМLН1 має чіткий зв'язок з гістоструктурою РЕ (частіше зустрічається при ендометроїд-них формах раку), а для гена АРС такої залежності не встановлено. Аналіз результатів лікування хворих на РЕ показав, що рецидив захворювання час-тіше спостерігається у хворих з генами hМLН1 і АРС, що нормально функці-онують, порівняно з хворими, що мають епігеномні порушення функції генів hМLН1 і АРС.

Розроблені алгоритми лікування хворих із залозистою, рецидивною та атиповою гіперплазією ендометрію з урахуванням нових прогностичних чин-ників – метилуванням генів hMLH1 і АРС, що дозволило індивідуалізувати підходи до лікування хворих з метою профілактики РЕ і поліпшити результа-ти лікування хворих.

У дисертації на великому клінічному матеріалі встановлена зміна ре-гуляції експресії генів hMLH1 і АРС шляхом їх метилування при гіперплас-тичних процесах і РЕ, що має значення для клінічного перебігу цих процесів.

1. Аналіз частоти метилування генів hMLH1 і АРС у хворих на гіпер-плазію ендометрію, рецидивну гіперплазію, атипову гіперплазію та РЕ свід-чать що обидва досліджуваних гени мають значення в розвитку атипових і неопластичних змін в ендометрії, бо за ступенем прогресування хвороби від-мічається збільшення порушень функції генів hMLH1 і АРС у 3 і 2,5 раза від-повідно.

2. У хворих з гіперпластичними процесами (залозиста, рецидивна та атипова гіперплазії) і епігеномними порушеннями генів hMLH1 і АРС ефект від гормонотерапії синтетичними прогестинами зменшується вдвічі (при по-рушенні функції гена hMLH1 ефект був відсутній у 45,5%, а гена АРС – у 47,1% випадків), що можна пов’язати зі зниженням репаративних властивос-тей генів.

3. Частота метилування гена hMLH1 у хворих на РЕ не залежить від поширеності пухлинного процесу. А частота метилування гена АРС залежить від поширеності процесу, оскільки збільшується у хворих з III стадією (I ст. – 29,1%, II ст. – 27,8%, III ст. – 43,8%).

4. Порушення функції гена hMLH1 у хворих на РЕ (43,6%) виникає у старшому віці, частіше в менопаузі (у репродуктивному віці – 20,0%, клімак-теричному – 38,9%, у менопаузі – 51,2%), а метилування гена АРС (30,9%, р<0,01) виникає з репродуктивного віку (32,0%, 30,6% і 30,9% відповідно).

5. Метилування гена hMLH1 вірогідно частіше зустрічається у хворих з ендометріоїдними формами РЕ (46,9%, р<0,05) порівняно з неендометріоїд-ними формами (21,4%). Для гена АРС такої залежності не встановлено (31,3% і 28,6% відповідно).

6. Встановлено, що розвиток рецидиву РЕ не пов’язаний з метилуван-ням генів hMLH1 і АРС , що вказує на включення у прогресію пухлинного процесу ряду інших геномних порушень.

Публікації автора:

1. Карташов С.М., Шалькова М.Ю., Яковлева Н.Г. Метилирование гена АРС и рак эндометрия // ХI з’їзд онкологів України: Матеріали з’їзду. 29 травня – 02 червня 2006 р. м. Судак, АР Крим. – К., 2006 – С.27.

2. Шалькова М.Ю. К вопросу метилирования генов hMLH1 и АРС при раке эндометрия // Харківська хірургічна школа. – 2006. – № 2. – С. 87–91.

3. Карташов С.М., Шалькова М.Ю., Яковлева Н.Г. Метилирование гена hMLH1 и рак эндометрия // IV съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда. 28 сентября – 01 октября 2006 г. Баку. – Баку, 2006. – С.44.

4. Шалькова М.Ю. Эпигенетические нарушения генов hMLH1 и АРС у больных раком тела матки // Медицина сегодня и завтра – 2006. – №3 – 4. – С. 168–170. (Автор провела аналіз та статистичну обробку результатів, оформила статтю.)

5. Карташов С.М., Шалькова М.Ю. Исследование метилирования генов hMLH1 и АРС у больных раком эндометрия // Проблеми медичної науки та освіти. – 2006. – №4. – С 47–49. (Автор провела аналіз і статистичну обробку результатів, підготувала статтю.)

6. Шалькова М.Ю. Рак ендометрія: метилування генів hMLH1 та АРС як фактори ризику та закономірність прогресування // Медична наука: су-часні досягнення та інновації: Матеріали наук.-практ. конф. молодих вче-них. – Харків, 2006. – С 73.

7. Якимова Т.П., Карташов С.М., Шалькова М.Ю. Морфологические особенности рака эндометрия и эпигенетические нарушения функции генов hMLH1 и АРС // Медицина сегодня и завтра. – 2007. – №1. – С. 18–21. (Автор здійснила добір та клінічне обстеження хворих, вивчила метилування промотору гена hMLH1 та АРС, провела статистичну обробку отриманих результатів, підготувала статтю.)

8. Шалькова М.Ю., Якимова Т.П., Карташов С.М. Эпигенетические нару-шения генов hMLH1 и АРС у больных с эндометриоидными и неэндоме-триоидными формами рака эндометрия // Сучасні проблеми експеримен-тальної і клінічної онкології: Тези VIII конф. молодих онкологів з між-нар. участю. Київ, – 2007. – С.85. (Автор провела аналіз і статистичну обробку результатів, підготувала тези.)

9. Якимова Т.П., Карташов С.М., Шалькова М.Ю. Патоморфоз рака эндометрия в зависимости от нарушения генов hMLH1 и АРС // Патологоана-томічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи: Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. м. Чернівці, 21 – 22 травня 2007 р. – Чернівці, 2007. – С. 192 – 198.