Анотація до роботи:

Ларіонов В.Б. Посилення трансдермального введення похідних 1,4-бенздіазепіну.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2005.

Дисертація присвячена вивченню можливості посилення трансдермального проникнення для похідних 1,4-бенздіазепіну. У роботі розглянуті як підсилювачі проникності шкіри такі хімічні речовини, як аліфатичні кислоти, спирти, солі алкілпіридинію, а також показана можливість хімічної модифікації лікарських засобів з метою збільшення їх здатності проникати крізь шкіру.

Розглянуті механізми збільшення проникності шкіри під дією різних підсилювачів проникності. Запропонований переважний механізм збільшення проникності рогового шару при дії аліфатичних спиртів та похідних алкілпіридинію. Встановлено, що їх підсилюючий ефект є комплексним та обумовлений впливом на ліпідні і білкові структури рогового шару, а також частковою екстракцією з нього ліпідів і холестерину.

Виявлено залежність між ліпофільністю похідних 1,4-бенздіазепіну та збільшенням їх трансдермальної проникності. Для феназепаму (log P = 3,0) проникність шкіри найбільшою мірою змінюється при використанні вищих аліфатичних кислот (С₁₁-С₁₅, в 3,5-4 рази) та спиртів (С₁₂-С₁₄, в 3-4,5 рази), тоді як для клоназепаму (log P = 1,6) – під впливом нижчих аліфатичних спиртів (у 3,5-4 рази). Для 3-гідроксифеназепаму (log P = 2,1) підсилюючий ефект спостерігається при використанні як тих так й інших підсилювачів трансдермального проникнення.

Застосування лауринової кислоти як підсилювача проникності для феназепаму приводить до значного збільшення його біодоступності при трансдермальному введенні (в ~ 3 рази).

З синтезованих естерів 3-гідроксифеназепаму та аліфатичних кислот найбільшу здатність проникати крізь шкіру має лауриловий естер 3-гідроксифеназепаму. Синтезований препарат має низьку величину константи елімінації k_el, що обумовлює його пролонгований фармакологічний ефект.

В дисертації встановлена залежність ефективності трансдермального введення похідних 1,4-бенздіазепіну від хімічної будови та фізико-хімічних властивостей підсилювачів проникності. Запропоновані нові хімічно модифіковані похідні 1,4-бенздіазепіну з підвищеною здатністю проникати крізь неушкоджену шкіру.

1. Аліфатичні кислоти, спирти та піридинієві солі значно збільшують швидкість дифузії феназепаму крізь роговий шар в умовах in vitro, при цьому максимальний ефект спостерігається при використанні лауринової кислоти. Залежність підсилюючої дії аліфатичних кислот від кількості атомів вуглецю в радикалі носить параболічний характер.

2. Методами ІЧ спектроскопії показані зміни конформаційних станів ліпідів та білків рогового шару під впливом аліфатичних кислот і спиртів, які посилюють проникність шкіри.

3. Посилення трансдермальної проникності під дією нижчих аліфатичних спиртів обумовлене підвищенням (до 71 %) екстракції холестерину з рогового шару.

4. Вибір оптимального підсилювача проникності залежить від ліпофільності активної речовини. Так, для феназепаму (log P=3,0) проникність шкіри підвищується при використанні кислот та спиртів з вуглецевим ланцюгом С₁₁-С₁₃, а для клоназепаму (log P=1,6) - спиртів, що містять від двох до п’яти атомів вуглецю. При використанні 3-гідроксифеназепаму (log P=2,1) можливе застосування як тих, так й інших підсилювачів.

5. При використанні лауринової кислоти як підсилювача трансдермального введення феназепаму підвищується його біодоступність в 3 рази.

6. В результаті хімічної модифікації одержано ряд складних естерів 3-гідроксифеназепаму та вищих аліфатичних кислот з підвищеною здатністю крізьшкірного проникнення. Найбільшу активність проявив лауриловий естер 3-гідроксифеназепаму, пролонгована дія якого обумовлена високим значенням середнього часу утримання в організмі (більше 100 год) та низькою константою елімінації.

Публікації автора:

1. И.А.Кравченко, С.А. Андронати, В.Б. Ларионов. Физико-химические основы усиления трансдермального введения лекарственных препаратов / Одесса: «Астропринт», 2002.-224 с.

2. Вплив жирних кислот та алкілпіридиній хлоридів на ефективність трансдермального введення феназепаму /В.Б. Ларіонов, І.А. Кравченко, О.І. Александрова, В.І. Павловський // Фізіол. акт. речовини.-2002.- № 2(34).- С.70-72.

3. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама in vitro / И.А. Кравченко, В.Б. Ларионов, А.И. Александрова, Н.В. Овчаренко, А.А.Полищук, С.А. Андронати //Хим.-фарм. журн. -2003.- Т.37, № 7.-С.31-35.

4. Аліфатичні спирти, кислоти та солі алкілпіридинію як підсилювачі трансдермального проникнення 3-гідроксифеназепаму / О.І. Александрова, І.А. Кравченко, В.Б. Ларіонов, Н.В. Овчаренко// Медична хімія.-2003.- т.5, №1.-С.80-82.

5. Влияние алифатических спиртов на трансдермальное введение феназепама in vivo / В.Б. Ларионов, И.А. Кравченко, С.А. Андронати, С.И. Щукин // Хим.-фарм. журн.-2003.- Т. 37, №1.- С.3-5.

6. Влияние лауриновой кислоты на трансдермальное введение феназепама in vivo. Кравченко И.А., Головенко Н.Я., Ларионов В.Б., Александрова А.И., Овчаренко Н.В. // Бюлл. эксп. биологии и медицины.- 2003.-Т.136,№12.-с. 657-660.

7. Синтез и фармакологические свойства 3-лаурилокси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-она при его внутривенном и трансдермальном введении / Кравченко И.А., Александрова А.И., Андронати С.А., Ларионов В.Б., Овчаренко Н.В., Павловский В.И., Тахтарова А.И.// Вестник ОНУ.-2003.- т.8, вып. 8.-С.131-137.

8. М.Я. Головенко, В.Б. Ларіонов, Кравченко І.А. Вивчення аліфатичних кислот, спиртів та алкілпіридиній хлоридів як посилювачів черезшкірної проникності для клоназепаму // Ліки.-2003.-№1-2.- С.65-68.

9. Ларіонов В.Б. Застосування посилювачів чрезшкіряного проникнення для трансдермального введення бензодіазепинів. // V Конференція молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України. Одеса, 2002.-С.38.

10. Усилители чрезкожной проницаемости для чрезкожного введения /Ларионов В.Б., Кравченко И.А., Александрова А.И., Овчаренко Н.В., Тахтарова А.И.// Международная научно-практическая конференция «Новые технологии получения и применения биологически активных веществ». – Алушта 2003. – С. 164.

11. Кравченко И.А., Ларионов В.Б., Александрова А.И. Усиление трансдермального проникновения производных 1,4-бенздиазепина //Тези Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії».-Харків, 2003. –С.100.

12. Laurilhydroxyphenazepam a new derivative of 1.4-benzdiazepine with prolonged anticonvulsive effect / Kravchenko I.A., Larionov V.B., Pavlovsky V.I., Werby E., Andronati S.A. //Abstracts of Neuroscience 2003 – New Orleans, 2003/ - Online.

13. Сравнительная фармакодинамика новых ацилпроизводных 3-гидроксифеназепама при их трансдермальном введении / Ларионов В.Б., Мальцев Е.В., Тахтарова А.И., Кравченко И.А. / Матеріали IV Української науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології “Актуальні питання фармакології”.- Вінниця, 2004.-С.82.

14. Выбор оптимальных усилителей проницаемости для трансдермального введения лекарственных препаратов /Ларионов В.Б., Тахтарова А.И., Кравченко И.А., Овчаренко Н.В., Павловская Е.С. // XX Українська конференція з органічної хімії. – Одеса, 2004 р. – С. 521.