Анотація до роботи:

Кузнєцова Лариса Володимирівна. – Порушення імунного статусу з урахуванням факторів міжклітинної кооперації у хворих на бронхіальну астму та розробка способів системної та регіонарної імуномодуляції в комплексній терапії хворих. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук 14.03.08 - імунологія та алергологія.

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2007.

Представлена до захисту дисертація у вигляді рукопису та 59 друкованих робіт та 9 авторських свідоцтв, які містять клінічні, алергологічні, імунологічні та генетичні методи дослідження, виконані у хворих на бронхіальну астму, а також у осіб контрольної групи. Вивчені та розроблені клініко-імунологічні показники до призначення різноманітних груп імуномодуляторів (в тому числі: тимогену, тималіну, Т-активіну, вілозену, мірамістину, ДМХ-випромінювання).

В групі хворих на бронхіальну астму, у яких спостерігались значні порушення системного імунітету, які відповідають розподіленню алоантигенів HLA DR8, DR52, B5, були вивчені особливості впливу тимічних імуномодуляторів (тимогену, тималіну, Т-активіну) на імунокомпетентні клітини в залежності від рівня імунологічної реактивності організму, а також обгрунтування підбору дози тимогену для курсу імуномодуляції. Вивчено особливості впливу мірамістину на показники імунологічної реактивності хворих на бронхіальну астму з різко вираженними змінами в системному та локальному імунітеті з урахуванням міжклітинної кооперації, що відповідає HLA DR2, DR3, DR6, DR52, B27, було зроблено з метою визначення найбільш ефективних доз препарату, способу його

43

введення та терміну лікування. При специфічній імунотерапії на показники імунологічної реактивності хворих на алергензалежну бронхіальну астму з помірно вираженними змінами показників клітинного, гуморального та локального імунітету з урахуванням факторів міжклітинної кооперації, що відповідає HLA A1 B8 B16 DR3, призначали курс ДМХ-терапії.

Доведено, що попереднє вивчення імуномодулючих засобів in vitro дозволяє розробити індивідуальну схему застосування кожного з них. Бронхіальна астма супроводжується змінами зі сторони клітинного, гуморального імунітету, зниженням функції тимусу, порушеннями стану В-ланки імунітету, факторів природної резистентності організму та цитокінового профілю.

В дисертації наведено теоретичне узагальнення та практичне вирішення актуальної наукової проблеми встановлення з”ясування ролі імунологічних та імуногенетичних змін у хворих на бронхіальну астму, на основі чого розроблені патогенетично обгрунтовані підходи до проведення імунокорекції, що сприяло підвищенню ефективності якості лікування, зменшенню частоти розвитку клініко - імунологічних ускладнень та подовженню періоду ремісії.

1. У хворих на бронхіальну астму до лікування виявлено: підвищений рівень основного та специфічного IgE, зменшення кількості та функціональної активності CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ лімфоцитів, підвищення експресії рецепторів CD20⁺ лімфоцитів та зниження рівня імунорегуляторного індексу, підвищення рівня виходу гістаміну з базофілів периферійної крові, індукованого бактеріальними алергенами, зниження рівня показників поглинаючої активності та підвищення киснево - залежної функції НГ та АМ, підвищення рівня ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-2, зменшення рівня ІФН-, ІЛ-4. Виявлена пряма кореляційна залежність між рівнями цитокінів ІФН-, ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4 в сироватці крові та тяжкістю перебігу захворювання.

2. Фактори гуморальної та клітинної ланок імунної системи у хворих на бронхіальну астму, носіїв окремих НLA генетичних маркерів мали суттєву гетерогенність: при наявності HLA В27 характерним було підвищення рівня IgG та IgM (Р <0,001). Зниження середніх величин IgE мали хворі з HLA - А2 (Р<0,05), В13 (Р<0,001), DR (Р <0,001). З підвищенням експресії CD20⁺ лімфоцитів виявлявся зв"язок HLA - В27 та HLA - DR52; HLA - В5 та DR8, що асоціював із зниженим середнім рівнем як процентної, так і абсолютної кількості Т- хелперів-індукторів. Низький середній процентний склад Т-супресорів - цитотоксичних клітин асоціювався з HLA -А1, В6, В27, DR1).

32

3. Розподіл хворих на бронхіальну астму на групи з урахуванням генетично детермінованої гетерогенності імунологічної реактивності сприяє більш ретельній індивідуалізації лікування.

4. При лікуванні хворих на алергеннезалежну бронхіальну астму із значними порушеннями системного імунітету, що мають в фенотипі антигени в HLA DR8, DR52, В5, використання імуномодулятора тимогену сприяє вірогідній нормалізації показників імунологічної реактивності організму, вмісту про- і протизапальних цитокінів, кількості та функціональної активності CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ - лімфоцитів крові і, таким чином, підвищенню ефективності лікування хворих на бронхіальну астму та подовженню терміну ремісії захворювання.

5. У хворих на алергензалежну бронхіальну астму при помірних порушеннях системного імунітету, значних порушеннях з боку системи локального імунітету, а також при бактеріальній сенсибілізації, що характеризується низьким рівнем фагоцитарного числа та індексу НГ та АМ в 2,5 рази порівняно з нормою (Р <0,05), поглинаючої активності НГ та АМ в 2,9 рази (Р <0,05) на тлі низької концентрації ІЛ-4 та ІФН- та високому рівні специфічного IgE в 10,5 рази в порівнянні з нормою (Р<0,05) при наявності антигенів HLA B27, DR2, DR3, DR6, DR52, використання імуноад”юванта мірамістину у виді 0,005% розчину в інгаляціях підвищує ефективність лікування, сприяє нормалізації локального імунітету, регуляції процесу алергічного запалення та міжклітинної кооперації.

6. У хворих на алергеннезалежну бронхіальну астму з помірно зниженими показниками клітинної та гуморальної ланок системного та локального імунітету, носіями антигенів HLA, A1, B8, B16, DR3 на фоні низької концентрації ІЛ-4 та високому рівні специфічного IgE, гістаміну та прозапальних цитокінів, використання ДМХ-терапії сприяє нормалізації субпопуляційному складу Т та В-лімфоцитів крові, стабілізації клітинної мембрани базофілів та регуляції процесу алергічного запалення і міжклітинної кооперації.

33

7. Реакція активного розеткоутворення дозволяє цілеcпрямовано підбирати in vitro і застосовувати певну дозу досліджуваних імуномодуляторів, яка характерна для кожного пацієнта, хворого на бронхіальну астму.

8. Перебіг БА характеризується високим вмістом ІЛ-2, прозапальних цитокінів (ІЛ–1, ФНП-, ІНФ-г) та низькою кількістю протизапального цитокіну ІЛ-4, що співпадає зі ступенем тяжкості патологічного процесу.

9. Застосування імуномодуляторів за розробленими схемами дозволяє одержати наступні результати. Серед хворих, які лікувались тимогеном, найближчі результати лікування були відмінними (40%), добрими (46%) або задовільними (12%), у 2% хворих позитивний ефект був відсутній. Лікування мірамістином давало 57% відмінних, 41% добрих і 3% задовільних найближчих результатів; ДМХ - терапія - 49%, 42% та 9% відповідно. Через 6 - 12 місяців віддалені результати лікування з використанням тимогену залишались відповідно відмінними, добрими та задовільними в 74,1%; 29,9; 7%: мірамістину - в 77,5%; 19,7; 2,8: ДМХ- терапією- в 54,5%; 45,0% та 5%.

Публікації автора:

1.Кузнецова Л.В. Диагностическое значение цитохимических исследований лейкоцитов периферической крови у больных с легочной патологией // Пульмонология. - Киев. - Выпуск 6.-1983.- С.10-15.

2.Кузнецова Л.В., Беляновская Т.И. Некоторые показатели состояния местного иммунитета и сурфактантной системы легких у больных хроническим бронхитом //УІІІ съезд Респ. науч. общества врачей лаборантов Ужгород.- 1983. - С.20-22.

35

3.Чернушенко Е.Ф., Кузнецова Л.В. Цитологические особенности лейкоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой//Терапевтический архив-1984.- №3- С.40-44.

4.Кузнецова Л.В., Беляновская Т.И. Определение функционального состояния альвеолярных макрофагов при неспецифических заболеваниях легких путем одномоментного учета активности фагоцитоза и кислой фосфатазы //ЖМЗИ.- N 6.- 1984.- С. 30-35.

5.Беляновская Т.И., Кузнецова Л.В. Капиллярный микрометод определения поглотительной способности нейтрофилов периферической крови //Лабораторное дело.- 1985.- N 1.- С. 17-18.

6.Кузнецова Л.В., Беляновская Т.И. Взаимосвязь показателей функционального состояния фагоцитирующих клеток периферической крови и бронхоальвеолярного смыва у больных с легочной патологией //Лабораторное дело.- 1986.-N 7. - С.433-435.

7.Беляновская Т.И., Кузнецова Л.В. Лабораторная диагностика нарушений системного и местного иммунитета при бронхолегочной патологии //В сб.: Пульмонология.- Киев.- Здоров"я.- 1986.- вып. 10.- С.246-247.

8.Кузнецова Л.В. Функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных неспецифическими заболеваниями легких //Республиканская конференция по иммунологии.- Минск.- 1989.- С.19-21.

9.Гюллинг Э.В., Кузнецова Л.В., Гремяков В.А. Неспецифическая иммунокоррекция при инфекционно-аллергической бронхиальной астме //Сборник: Климатические преформированные физические факторы в профилактике и реабилитации больных бронхо-легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями.- Москва. –1989.- С. 27-32.

10.Гюллинг Э.В., Кузнецова Л.В., Кравчук Г.П. Эффективность микроволновой иммуномодуляции при специфической гипосенсибилизации у больных поллинозом //Ж. ушных, горловых и носовых болезней. – Киев.- 1990.- С.43-49.

36

11.Кузнецова Л.В. Местная и системная неспецифическая иммуномодуляция в комплексной терапии больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой // Сборник: Реабилитация иммунной системы. Тезисы ІІ Международного симпозиума.- Цхалтубо. –1990- С.92-94.

12.Кузнецова Л.В., Кравчук Г.П., Литус В.И. Функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных неспецифическими заболеваниями легких //Республ. конференция по иммунологии.- Минск.- 1989.- С.75-78.

13.Кузнецова Л.В., Кравчук Г.П., Литус В.И. Влияние тимических препаратов на дегрануляцию базофилов больных атопической бронхиальной астмой //ІІ Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.- Челябинск.- 1991.- С.19-20.

14. Кузнецова Л.В., Гоц Т.Ю., Гремяков В.А. Иммуномодуляция в комплексной терапии больных воспалительными и аллергическими

заболеваниями легких //ХІ научная конференция. Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях.- Челябинск.- 1992.- С. 30-55.

15.Кузнецова Л.В., Осипова Л.С., Литус В.И. Микроволновая терапия в реабилитации больных аллергическими к воспалительными заболеваниями легких //Межтерриториальная научно-практическая конференция.- Владивосток.- 1992.- С.20-21.

16.Гюллинг Э.В., Гоц Т.Ю., Кузнецова Л.В. Влияние противоаллергического иммуноглобулина на дегрануляцию базофилов больных аллергическими заболеваниями реагинового типа/ /Международный симпозиум по аллергологии и клинической иммунологии. - Киев.- 1992.- С. 30-35.

17.Кузнецова Л.В., Гремяков В.О., Гоц Т.Ю. Застосування мірамістину у комплексному лікуванні хворих на неспецифічні захворювання легенів. //IV Конгрес Світової федерації українських лікарських товариств. - Харків. - 1992.- С.20-21.

18.Кузнецова Л.В., Осипова Л.С., Літус В.І. Мікрохвильова імуномодуляція у комплексній терапії хворих на інфекційно-залежну бронхіальну астму // IV Конгрес Світової федерації українських лікарських товариств. - Харків. - 1992.- С.42-45.

37

19.Гюллинг Э.В., Кузнецова Л.В. Эффективность использования мирамистина в иммунореабилитации больных бронхиальной астмой //Сборник: Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии. - Киев-Луганск.- 1992.- С. 20-22.

20.Гюллинг Э.В., Гоц Т.Ю., Кузнецова Л.В. Исследование функционального состояния базофилов крови у больных бронхиальной астмой //Сборник: Актуальные проблемы экологической иммунологии и аллергологии.- Киев-Луганск.- 1992.- С.30-31.

21.Кузнецова Л.В. Тривалість ефектів ДМХ-модуляції реактивності базофілів крові хворих на алергічні захворювання реагинового типу //ХІІ з'їзд терапевтів України. - Терноп1ль.- 1992.- С.23-26.

22. Kuznetsova L.V., Osipova L.C. Decimetre range microwaves - the new posibllities of asthma therapy //12 th European Immunology meeting. Barcelona. - 14-17 Gune. - 1994. - P. 74.

23.Kuznetsova L.V. Asthma patient’s treatment with application of decimetre range microwaves //12 th world Congress International of physical medicine and rehabilitation. – Sydney.- Australia.- march 27-31.- 1995.- P.99.

24.Kuznetsova L.V., Gots T.U. The effectiveness of tuberculosis chemotherapy combined with immunomodulator //Tubercle and Lung Disease. The International union against tuberculosis and lung disease. - Conferens on global lung health and the 1995 Annual meeting of the IUATLD/UIC-TMR.- Paris.- Frans.- 1995.- P. 45-47.

25.Kuznetsova L.V., Gots T.U. The clinical effect of low molecular fraction of thymus in asthma patients//Tubercle and Lung Disease. The International union against tuberculosis and lung disease. Conferens on global lung health and the 1995 Annual meeting of the IUATLD/UICTMR - Paris- Frans.- 1995.- p.50-51.

26. Kuznetsova L.V. The Investigation of free-radical changeases \\Tubercle and Lung Diseanse. The International union against tuberculosis and lung disease. Conferens on global lung heath and the 1995 Annual meeting of the IUATLD/UICTMR.- Paris.- Frans.- P.60-62.

38

27.Осипова Л.С., Кузнецова Л.В. Застосування тимогену при специфічних та неспецифічних захворюваннях легень // Ліки. - Київ. - №1.- 1996.- С. 37 - 41.

28.Kuznetsova L.V.Modulation of basophil reactivity durinq specific hypo-sensibization in asthma pacients //Allerqy and Asthma.-Paris.- Frans.- 1997.-N 4.-P.38-45.

29.Кузнецова Л.В. Особенности действия тимогена при лечении больных бронхиальной астмой //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Київ. - 1997.- С.20 - 26.

30.Кузнецова Л.В. Влияние катионного поверхностно-активного вещества на регионарный иммунитет больных атопической бронхиальной астмой // 3бірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Київ. - МОЗ України. - 1997.- С.36-42.

31. Кузнецова Л.В. Разработка иммунологических критериев применения мирамистина для лечения больных бронхиальной астмой //3бірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ. - МОЗ України. - 1998.- С. 73-80.

32. Кузнецова Л.В., Осипова Л.С. Применение иммуномодулирующих препаратов для лечения больных бронхиальной астмой // Информационно – аналитический журнал. - Россия.- Белгород.- №4.- 1998.- С.46 – 51

33.Кузнецова Л.В. Воздействие ДМВ-излучения на иммунокомпетентные клетки больных атопической бронхиальной астмой // Наукові праці співробітників КМАПО та МКЛ №8.- 1998.- С.34 – 38.

34.Кузнецова Л.В. Влияние катионного поверхностно-активного вещества мирамистина на местный иммунитет больных бронхиальной астмой в динамике лечения // Наукові праці співробітників КМАПО та МКЛ № 8.- 1998.- С. 40 – 47.

35.Кузнецова Л.В., Осіпова Л.С. Мірошник П.Г., Назаренко О.П. Особливості змін імунітету у хворих на бронхіальну астму в процесі імуномодулюючої терапії пептидними препаратами тимуса/ / Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.- 1998.- кн.1.- вип.7.- 46-53.

39

36.Бобров О.Е., Гришило П.В., Кузнецова Л.В., Осипова Л.С. Особенности лечения хирургических больных на фоне хронических обструктивных заболеваний легких // Проблемы медицины.- 1999.- № 3.-С.23-32.

37.Пилецкий А.М., Бобров О.Е., Кузнецова Л.В. Базисное лечение хронических обструктивных заболеваний легких // Науковий вісник Ужгородського університету. - 1999.-Вип.10.- С.58 – 62.

38. Кузнецова Л.В. Вплив мірамістину на стан локального імунітету хворих на бронхіальну астму. - Ліки. - Київ. - 1999.-№ 5-6.- С.35 – 37.

39.Кузнецова Л.В. Зміна стану імунокомпетентних клітин у хворих на бронхіальну астму під впливом ДМХ-випромінювання // Імунологія та алергологія. - Київ. - 1999.- №1 - 2.С.87 - 90.

40. Осипова Л.С., Кузнецова Л.В. Хронічні захворювання легень // Ліки. - 1999.- №2. – С. 44 – 47.

41. Кузнецова Л.В. Вплив мірамістину на стан локального імунітету хворих на бронхіальну астму // Ліки. - 1999.- № 5-6.- С. 39 – 45.

42.Шлапак И.П., Пилецкий А.М., Кузнецова Л.В. Принципы лечения больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких в хирургической клинике //Учебно-методическое пособие.- Киев.-Феникс.- 2000.-43 с.

43. Кузнецова Л.В., Гавриленко Т.И. Взаимосвязь между генетическими и иммунологическими показателями у больных бронхиальной астмой // Лабораторная диагностика.- 2000.- № 4.- С.10 – 14.

44. Кузнецова Л.В., Пілецький А.М., Брудко В.В. Стабілізація базофілів крові електромагнітними хвилями // Збірник наукових праць співробітників КМАПО.- Київ. - 2000.- С.436 – 443.

45. Кузнецова Л.В. Влияние мирамистина и гропринозина на локальный иммунитет больных бронхиальной астмой // Імунологія та алергологія. - 2000.- № 2 3.- С. 59 – 64.

40

46. Кузнецова Л.В., Пілецький А.М., Гавриленко Т.І. Вміст цитокінів у сироватці крові хворих на бронхіальну астму //Лабораторна діагностика .- №2001.- С. 15 –19.

47.Кузнецова Л.В.. Пилецкий А.М. Цитокиновый профиль в сыворотке крови больных бронхиальной астмой различной степени тяжести // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.- 2001.- Вип. 10.- кн.1.- С. 770 –778.

48. Кузнецова Л.В., Литус В.И. Эпидемиология и распространенность симптомов бронхиальной астмы на Украине //Тези 1 з”їзду токсикологів Украіни.- Київ.- С.50.

49. Бабич В.А., Кузнецова Л.В., Шандренко С.Г. Терапія з використанням власних електромагнітних коливань пацієнта та лікування алергічних захворювань // Український журнал медичної техніки і технології.- Київ.- 2001.- № 1.- С. 59 – 62.

50. Кузнецова Л.В. Генетичні маркери імунної реактивності у хворих на бронхіальну астму // Сімейна медицина.- 2002.- № 1-2.- С. 62-67.

51. Кузнецова Л.В., Назар О.В. // Иммунопрофилактика.- Київ. - 2002.- 47 с.

52. Кузнецова Л.В.Спонтанний та індукований синтез цитокінів у хворих на бронхіальну астму під час лікування тимогеном //Ліки України.-2002- № 5.- С.26-29.

53.Кузнецова Л.В., Пилецкий А.М., Литус В.И. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных бронхиальной астмой при различной степени тяжести процесса // 1 з’їзд алергологів України. Матеріали наукових праць. - Київ. - 2002.-С.85-87.

54. Кузнецова Л.В., Романюк Л.И. Особенности лечения больных бронхиальной астмой на фоне патологии желудочно-кишечного тракта // Імунологія та алергологія. - 2002.- №2.- С. 52 – 57.

55. Гирина О.Н., Кузнецова Л.В., Пилецкий А.М. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных бронхиальной астмой с учетом их степени тяжести процесса// Науково- практична конференція “Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань”.-Вінниця.- 2003.- С. 27-30.

41

56. Кузнецова Л.В., Осипова Л.С., Литус В.И. Некоторые патогенетические механизмы формирования иммунологических реакций гиперчувствительности немедленного типа и собственные наблюдения // Сборник научных работ сотрудников КМАПО им. П.Л.Шупика.- Киев.-2003.- С. 956 – 968.

57. Кузнецова Л.В. Опыт применения антигистаминных препаратов в лечении различных видов аллергии // Ліки .- 2003 .- № 3 –4.- С.125 – 130.

58. Гирина О.Н., Кузнецова Л.В. Применение антигистаминного препарата алтива в лечении больных с аллергическими заболеваниями// Мистецтво лікування.- №2.- 2003.- С.62-65.

59. Кузнецова Л.В., Назар О.В. Применение иммуномодулирующих препаратов для лечения больных бронхиальной астмой// Научные ведомости.- Россия.- 2004.-№1 (18).- С.58 - 65-40.