Анотація до роботи:

Сіваченко Г. В. Порівняльна фармакологічна характеристика гідазепаму та циназепаму - проліків 1,4-бенздіазепінової структури. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05-фармакологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2004.

Дисертація присвячена вивченню нейрофармакологічного спектру дії нового транквілізатора циназепаму, проліків з іншим типом біотрансформації гідазепаму і їх активних метаболітів.

Вивчення фармакологічних ефектів циназепаму показало, що даний препарат володіє високою протисудомною активністю стосовно судом різної етіології, седативним і міорелаксантним ефектами, аналогічними дії феназепаму. Вміст його 3-оксіметаболита в головному мозку мишей на порядок перевищує рівень вихідного препарату, що свідчить про адитивність їхніх ефектів.

Виявлено високий протиепілептичний ефект циназепаму і гідазепаму на експериментальній моделі осередкової епілепсії, викликаної аплікацією зворотного агоніста гліцинової системи - стрихніну і блокатора синтезу ГАМК - тіосемікарбазиду.

Ізодинамічний аналіз залежностей "доза - ефект" і "час-ефект" МЕД стрихніну виявив незначне зростання ефекту і швидке досягнення величини максимального ефекту вже при малих дозах, незалежно від структури сполуки, що вводиться. Криві "час-ефект" для пролікарських засобів характеризуються більш швидким зниженням МЕД стрихніну, які викликають КТС і ТЕ у мишей, що корелює зі змістом препаратів у головному мозку експериментальних тварин. Приведено порівняльну фармакологічну характеристику циназепаму, гідазепаму і їх метаболітів і визначене місце нової пролікарської сполуки - циназепаму серед інших транквілізаторів 1,4-бенздіазепінового ряду.

В дисертації наведене експериментальне та теоретичне обґрунтування дії циназепаму та гідазепаму, яке відкриває перспективу подальшого розширення галузі застосування проліків і впровадження в медичну практику похідних 1,4-бенздіазепінового ряду, не тільки для профілактики, але й купірування судомних нападів.

1. Новий транквілізатор – циназепам має високу протисудомну активність по відношенню до судом з різними механізмами виникнення: експериментальна модель МЕШ; судоми, які викликані підшкірним та внутрішньосудинним введенням коразолу. Седативний та міорелаксуючий ефекти циназепаму можна зіставити з аналогічними показниками дії феназепаму.

2. Порівняльний аналіз антиепілептичної активності циназепаму та проліків з іншим типом біотрансформації в організмі – гідазепамом, їх метаболітами і препаратом порівняння - феназепамом на експериментальній моделі осередкової епілепсії виявив високий протисудомний ефект проліків. За ступенем зменшення моделюючого впливу (активності) досліджуваних речовин на епілептичний осередок, їх можна розташувати у наступній послідовності: феназепам > циназепам > гідазепам > БД-3 > 3-оксифеназепам.

3. Пароксизмальна активність кори головного мозку щурів, яка викликана аплікацією тіосемікарбазиду, характеризується циклічністю прояву генералізованих нападів. Введення циназепаму щурам у дозах 7 і 14 мг/кг достовірно зменшувало потужність епілептичної активності за рахунок зниження частоти спайків, час існування осередків знижувався у 4-6 рази. Гідазепам проявляв дозозалежне зменшення нападів пароксизмальної активності, час існування комплексу зменшувався в 3 рази.

4. Розроблений математичний апарат для визначення на основі динаміки протисудомного ефекту фармакокінетичних параметрів проліків дозволив здійснити прогноз кінетики їх вмісту в головному мозку експериментальних тварин. Показано, що концентрація гідазепаму низька і стаціонарна на протязі існування стрихнінового осередку. Для циназепаму визначена висока швидкість надходження речовини та його метаболітів в біофазу дії.

5. У головному мозку мишей залежно від доз ¹⁴С-циназепаму, що вводяться, спостерігається лінійне зростання загальної радіоактивності та вільних метаболітів (3-оксифеназепаму і продуктів його окислення). Вміст продукту гідролізу циназепаму – 3-оксифеназепаму на порядок перевищує рівень вихідної сполуки, що припускає істотну роль фізіологічно активного метаболіту у формуванні результуючого ефекту.

6. Порівняльна характеристика показників протисудомного ефекту (ED₅₀, ED_max) циназепаму, гідазепаму та їх метаболітів на основі ізодинамічного аналізу мінімальних ефективних доз стрихніну виявила такі закономірності: за показником ЕD₅₀, для тонічної екстензії, досліджувані препарати можна розташувати у наступній послідовності: циназепам > феназепам > БД-3 > гідазепам > 3-оксифеназепам. ED_max для проліків і феназепаму був однаковим.

Публікації автора:

1. Cіваченко Г. В., Жук О. В. Динаміка протисудомного ефекту похідних 1,4-бенздіазепіну в умовах осередкової епілепсії у експериментальних тварин // Одеський медичний журнал. - 2003. –Т. 75, №1.- С. 24-28 (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

2. Cіваченко Г. В. Динаміка протисудомної дії нового пролікарського засобу циназепаму та його метаболіту // Одеський медичний журнал. - 2001. - Т. 68, №6. - С. 90 – 93.

3. Динаміка судорожних станів, зумовлених дією лігандів гальмівної медіаторної системи, як наслідок еволюції функціонування стохастичних нейронних популяцій. Зіньковський В. Г., Токар Г. А., Сіваченко Г. В., Казакова Н. А., Іванова Н. В. // Нейрофизиология. - 1999. - Т. 31, №3. - С. 263-265. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів)

4. Федорова О. А., Сіваченко Г. В., Іванова Н. B. Модифікація епілептичної активності прямими агоністами ГАМК- i гліцинового рецепторних комплексів та аліфатичними спиртами // Фізіологічний журнал. 1998.- Т. 44, № 3. - С. 66. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження та їх часткова інтерпретація, оформлення статті).

5. Моделювання кінетики і механізмів рецепторно-лігандної взаємодії in vivo / Силантьєв С. О., Жук М. С., Токар Г. А., Сіваченко Г. В., Слизький А. В., Іванова Н. В., Зіньковський В. Г // Фармакологічний аналіз рецепторно-лігандної взаємодії. - Київ: Академперіодика, 2001. - С. 64 - 137. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

6. Investigated of interaction of alcohols and tranquillizers with exogenic ligands of the GABA and gylycine mediator systems in experimental animals. Fedorova E. A., Zhuk O. V., Sivachenko A. V., Ivanоva N. V. // Archives of Pharmacology (Abstracts of the XIII International Congress of Pharmacology). Munchen. - 1998. - Suppl. 1. - V. 358, № 1. P. 182. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, написані тези).

7. Interaction of aliphatic alcohols and tranquilizers with the exogenic ligands of GABA - and glycine mediator systems. Fedorova E. A., Zhuk O. V., Sivachenko A. V., Ivanоva N. V // Abstracts of the European J. of Neuroscience. Berlin. - 1998. - Suppl. 10. - V. 10. - P. R51 (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, інтерпретація результатів, написані тези).

8. A comparative study of the anticonvulsant action of ethanol. Ivanova N. V., Tokar G. A., Sivachenko A. V., Silantiev S. A., Zhuk M. S., Sliskiy A. V // Abstracts of the 2^nd European congress of pharmacology. Budapest. – 1999. - P. 215s. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

9. Molecular models of receptor-ligand interaction for analysis of dynamics of pharmacological effects in vivo Zhuk O.V., Zinkovsky V.G., Tokar G.A., Zhuk M.S., Sivachenko A.V. // Abstracts of the 6th European congress of Pharmaceutical sciences, EUFEPS. - 2000, P. 100-101s. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів).

10. Cіваченко Г. В., Жук О. В. Моделювання динаміки пароксизмальної активності та фармакокінетики лігандів ГАМК_А- і Глі-РК при їх введенні в біофазу дії // Тези Міжнародної конференції, присвяченої пам’яті проф. І. В. Шостаковської, Львів. – 2002. - С. 77. (Внесок автора - проведені експериментальні дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, написані тези).