Анотація до роботи:

Бєлік І.Ю. Патогенетичні основи та принципи ведення хворих на хронічний червоний вовчак з використанням метаболічної терапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. - Інститут дерматології та венерології АМН України, Харків, 2007.

Дисертаційну роботу присвячено вирішенню актуальної наукової проблеми – удосконаленню диференційно-діагностичної тактики ведення хворих і підвищення ефективності лікувально-профілактичних заходів при хронічному червоному вовчаку (ХЧВ) на підставі визначення ролі порушень механізмів тканинної регуляції в патогенезі захворювання. Клініко-лабораторні, морфологічні, іммуногістохімічні дослідження показали, що у патогенезі червоного вовчака (ЧВ) велике значення надається порушенням тканинного метаболізму, фізико-хімічним змінам сироватки крові, порушенням процесів перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту, дисбалансу синтезу прозапальних і регуляторних цитокінів. Порівняльна діагностика ХЧВ, системного червоного вовчака (СЧВ) зі шкірним синдромом та без дерматологічних уражень достовірно визначила найбільші біохімічні, фізико-хімічні зміни, дисбаланс цитокінової мережі за наявності уражень шкіри в хворих на СЧВ, що свідчить про значення дерматологічних прояв у метаболічних змінах при ЧВ. Виявлено кореляційний взаємозв`язок клінічних показників важкості перебігу ХЧВ та біохімічних, фізико-хімічних змін стану сироваткі крові, а також порушень цитокінової мережі. Підвищення ефективності лікувальних заходів при цьому захворюванні було досягнуто шляхом використання засобів з метаболічною дією – антицитокінових та антиоксидантних препаратів в комплексній терапії хворих на хронічний червоний вовчак.

У роботі представлено теоретичне обґрунтування і нове рішення актуальної проблеми дерматології – підвищення ефективності лікувально-профілактичної тактики при ХЧВ на підставі визначення ролі порушень механізмів тканинної регуляції в патогенезі захворювання та удосконалення диференційно-діагностичного підходу до ведення хворих із застосуванням у комплексному лікуванні метаболічної терапії.

1. Порівняльний і кореляційний аналіз клінічних проявів і перебігу захворювання в 218 хворих, у т.ч. ХЧВ (n=115), СЧВ із ураженням шкіри (n=72) і СЧВ без шкірного синдрому (n=31) виявив, що особливості клінічних проявів захворювання, частота рецидивів і тривалість ремісії у хворих на ХЧВ залежали (p<0,001) від статі і віку (відповідно WR=6,55 і WR=11,07), супутніх захворювань (WR=9,79), ступеня вираженості ураження шкіри (p<0,001).

2. Частота рецидивів у хворих на ХЧВ залежала від тривалості захворювання (D=3,93, p=0,013; R=-4,32, p<0,001), тривалості попередньої ремісії (D=5,86, p=0,002; R=+5,49, p<0,001), вираженості уражень шкіри, локалізації патологічного процесу, кількості уражених топографічних регіонів і кількості осередків ураження шкіри (p0,001). Локалізація уражень на шкірі волосистої частини голови, грудної клітки і спини належала до несприятливих прогностичних ознак (p<0,001). Ступінь імунологічних порушень (формування аутоантитіл до нативної ДНК) залежав від особливостей і ступеня вираженості уражень шкіри при ХКВ і СЧВ (p0,001). Виявлені зміни можуть служити діагностичними і прогностичними факторами, які необхідно враховувати при виборі обсягу лікувальної і профілактичної тактики.

3. У хворих на ХЧВ визначено порушення системи ПОЛ/АОЗ, що виявлялися підвищенням вмісту в крові ДК і МДА (p<0,001) на тлі зменшення активності Кат і концентрації ТФ (p<0,001), що залежало (p<0,001) від статі і віку хворих (відповідно WR=10,09 і WR=32,74), тривалості (WR=38,78) і ступеня вираженості уражень шкіри (p<0,001), топографії регіонів ураження (WR=6,43-38,36) і кількості осередків (WR=17,95). Встановлено односпрямованість змін системи ПОЛ/АОЗ в хворих на ХЧВ і СЧВ (p<0,001), при цьому, у хворих на СЧВ із ураженням шкіри порушення антиоксидантного захисту були більш вираженими, ніж в хворих на СЧВ без шкірного синдрому (p0,001). В хворих на ХЧВ встановлена взаємозалежність параметрів ПОЛ/АОЗ з імунними порушеннями: рівнем а-ФЛ (WR=2,90, p=0,017), а-нДНК (WR=7,17, p<0,001). Після лікування відмічені поліпшення параметрів МДА і ТФ (відповідно S=3,30, p=0,002 і S=2,34, p=0,022) у крові, підвищення активності СОД (S=2,06, p=0,043) при нормалізації показників ДК (S=1,63, p=0,105), найбільш виражені в хворих на ХЧВ, комплексне лікування яких включало метаболічну терапію.

4. Встановлено порушення фізико-хімічних параметрів крові зі зміною в`язкоеластичних і релаксаційних властивостей, ступінь вираженості яких залежав від особливостей ураження шкіри і поширеності патологічного процесу в хворих на ХЧВ (p0,001); відмічена зворотна взаємозалежність вираженості телеангіектазій і всіх показників тензіограм (R від -2,77 до -5,45, p=0,008-<0,001). Інтегральний фізико-хімічний стан крові при ХЧВ залежав (p<0,001) від локалізації патологічного процесу (WR від 3,38 до 19,41). Відмічено, що у хворих на СЧВ, у порівнянні з ХЧВ, зміни міжфазних тензіограм крові більш виражені (p<0,001), при цьому в хворих на СЧВ з ураженням шкіри ступінь вираженості змін був вірогідно більшим, ніж в хворих на СЧВ без дерматологічних проявів (відповідно W=0,339, R=1,812, p=0,023 і W=0,236, R=2,592, p=0,001). Встановлено, що для хворих на ХЧВ, у порівнянні з СЧВ, характерні більш низькі значення ПН1 і УНК міжфазних тензіограм (p<0,001), при цьому в хворих на СЧВ із ураженням шкіри виявлені (p<0,001) більш виражені порушення показників динамічної міжфазної тензіореометрії ніж у хворих на СЧВ без шкірного синдрому. Отримані дані можуть бути використані для диференційної діагностики та прогнозування перебігу захворювання. Комплексна терапія з використанням метаболічних засобів (кардонат, глутоксим) сприяла відновленню (p<0,001) реологічних властивостей сироватки, у той час як у групі порівняння, що одержували традиційну терапію, виявлено (p<0,001) погіршення фізико-хімічного стану крові.

5. У хворих на ХЧВ виявлені порушення цитокінової системи, ступінь вираженості яких корелював з рівнем у крові CD95⁺ (p0,001). Зміни цитокінового балансу характеризувалися збільшенням концентрацій IL1b, IL4, IL6, IL10 і TNFa (p<0,001) на тлі зменшення вмісту IL2 і gIF (p<0,001), і залежали від вираженості уражень шкіри (p<0,001). Показано вплив (p<0,001) віку хворих (WR=12,88), числа рецидивів і тривалості ремісії захворювання (відповідно WR=12,69 і WR=6,49) на інтегральний стан цитокінової мережі при ХЧВ. Встановлено, що ступінь вираженості імунологічних порушень у цитокінової системі був вірогідно більшим в хворих на СЧВ із дерматологічними проявами, ніж в хворих на СЧВ без ураження шкіри (W=0,037, R=4,387, p<0,001). Показано, що після комплексної терапії з використанням препаратів метаболічної дії, рівень прозапальних та імунорегуляторних цитокінів відновлювався (p<0,001).

6. Імуногістохімічними та морфометричними методами у хворих на хронічний дискоїдний червоний вовчак виявлено порушення дозрівання і трансформації кератиноцитів епідерміса і волосяних фолікулів, виражені зміни в дермі, що визначаються складом запального інфільтрату. Гіперпроліферація кератиноцитів характеризувалася появою експресії цитокератину 6 у клітинах базального шару епідерміса, а сповільнення трансформації кератиноцитів виявлялося ослабленням експресії цитокератину 10 типу в супрабазальних шарах епідермісу і клітинах волосяних фолікулів. Встановлено, що дифузні інфільтрати дерми складалися, в основному, з макрофагів гематогенного походження (CD68+, CD1a-), інфільтрати навколоволосяних фолікулів і сальних залоз – з Т-хелперів (CD4+) і дермальних макрофагів (CD68+, CD1a+), у навколосудинних інфільтратах переважали Т-хелпери (CD4+) і макрофаги гематогенного походження (CD68+, CD1a-). Відмічено посилену експресію CD1a-антигену клітинами Лангерганса та гіперплазію їхніх відростків у епідермісі. Вираженість запальних змін дерми визначалася ступенем інфільтрації дерми CD4+-лімфоцитами. Показано, що комплексна терапія з включенням метаболічних препаратів сприяла нормалізації морфологічних та імуногістохімічних параметрів шкіри.

7. Розроблено диференційований підхід до ведення хворих на ХЧВ і комплексний метод лікування, що полягає у використанні, поряд із традиційною терапією, препаратів метаболічної - антиоксидантної і спрямованої імунотропної дії (кардонат і глутоксим), і запропонований диференційований підхід до їхнього призначення. Впровадження розробленого підходу в лікуванні хворих на ХЧВ сприяло настанню повної клінічної ремісії в 81,1% хворих, у порівнянні з 56,0% хворих, що одержували традиційну терапію. Ефективність комплексної метаболічної терапії підтверджувалася (p0,001) нормалізацією показників системи ПОЛ/АОЗ, поліпшенням стану фізико-хімічних властивостей крові, відновленням балансу прозапальних і імунорегуляторних цитокінів, нормалізацією морфологічної та імуногістохімічної картини шкіри, а також збільшенням тривалості ремісії в 2,9 рази.

Публікації автора:

1. Белик И.Е. Особенности диагностики различных форм красной волчанки в дерматологической практике // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2005. - №1-2(8). – С. 160-164.

2. Белик И.Е. Обоснование и эффективность метаболической терапии в комплексном лечении больных хронической красной волчанкой. // Дерматологія та венерологія. – 2005. - №4 (30). – С. 29-32.

3. Белик И.Е. Адсорбционная тензиометрия биологических жидкостей у больных хронической красной волчанкой // Дерматологія та венерологія. – 2006.-№1 (31).–С.19-21.

4. Бєлік І.Ю. Оцінка клінічного стану та морфологічних змін шкіри у хворих на хронічний червоний вовчак // Питання експериментальної та клінічної медицини.- 2006.- Вип.10, Т.1. – С.114-117.

5. Белик И.Е. Изменения системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных хронической красной волчанкой // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. – 2006. - № 1-2(12). – С.58-63.

6. Белик И.Е. Патогенетические аспекты развития красной волчанки // Дерматологія та венерологія. – 2006. - №2 (32). – С.24-29.

7. Белик И.Е. Метаболизм оксида азота при красной волчанке // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. – 2004. - №1-2 (8). – С.42-46.

8. Белик И.Е. Фотоиндуцированные дерматозы. Красная волчанка // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. – 2005. - №1-2 (10). – С.38-44.

9. Белик И.Е. Изменение цитокинового статуса у больных хронической красной волчанкой в процессе лечения // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2006. - Вип.10, Т.2. – С. 32-36.

10. Белик И.Е. Особенности современной тактики ведения и терапии больных хронической красной волчанкой // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2006. – Т7, №3. – С. 460-463.

11. Белик И.Е. Опыт метаболической терапии в комплексном лечении больных хронической красной волчанкой // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2005. - №3-4(8). – С. 84-86.

12. Проценко Т.В., Белик И.Е., Селезнев А.А. Исследование экспрессии цитокератинов 6 и 10 типов в эпидермисе и волосяных фолликулах у больных дискоидной красной волчанкой // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2006. – Т7, №1. – С. 86, 89-92.

13. Проценко Т.В., Белик И.Е., Селезнев А.А. Иммуногистохимическое исследование воспалительного инфильтрата при хронической красной волчанке // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2006. – Т7, №2. – С. 244-250.

14. Проценко Т.В., Белик И.Е. Роль системы цитокинов в патогенезе распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. – 2003. - №1-2 (6). – С.34-40.

15. Проценко Т.В., Бєлік І.Ю., Якубенко О.Д. Актуальність амінокислот та вітамінів у складі метаболічної терапії при червоному вовчаку //Практична медицина.- 2006.- Т.XII, №2.-С.62-65.

16. Романенко В.Н., Синяченко О.В., Белик И.Е., Егудина Е.Д. Межфазная тензиометрия крови и мочи у больных кожной и системной красной волчанкой // Российский журнал кожных и венерических болезней. –2001.-№ 4. – С. 26-28.

17. Звягина Т.В., Белик И.Е., Кривошей А.А., Гринь В.К. Оксид азота как активная форма кислорода (обзор литературы) // Український медичний альманах. – 2001. - Т4, №6. – С. 203-206.

18. Звягина Т.В., Белик И.Е., Аникеева Т.В., Губанова Е.А., Якубенко Е.Д. Методы изучения метаболизма оксида азота // Вестник гигиены и эпидемиологии. – 2001. - Т5, №2. – С.253-257.

19. Звягина Т.В., Гринь В.К., Белик И.Е., Синяченко О.В., Кривошей А.А. Изменение уровня метаболитов оксида азота в крови и моче при кожной и системной красной волчанке // Врачебная практика. – 2002. - №5. – С.64-67.

20. Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гринь В.К., Белик И.Е., Кривошей А.А. Изучение метаболизма оксида азота при системной красной волчанке // Врачебная практика. – 2002. - №2. – С.42-46.

21. Звягіна Т.В., Бєлік І.Ю., Кривоший А.А. Вивчення нітритів/нітратів як метаболітів оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на системний та шкірний червоний вовчак // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т.6, №2. – С. 33-36.

22. Звягина Т.В., Белик И.Е., Синяченко О.В., Кривошей А.А. Количество метаболитов оксида азота в крови и моче при красной волчанке // Вестник дерматологии и венерологии.- 2003.- №6. – С.16-18.

23. Гордейкин М.И., Белик И.Е. Случай поражения нервной системы при дискоидной красной волчанке // Торсуєвські читання. Збірник науково-практичних робіт. – 2006. – Вип. 5. – Донецьк. С.36-41.

24. Белик И.Е. Значение перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе красной волчанки / Матеріали науково-практичної конференції “Шкіра та внутрішні хвороби, дерматологічні синдроми”. - Київ. - 2005. –. С.15-16.

25. Синяченко О.В., Бєлік І.Ю. Метаболіти оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на червоний вовчак / Матеріали науково-практичної школи “Розробки молодих вчених дерматовенерологів”. - Київ. – 2005. –С. 69-70.

26. Белик И.Е., Кравец Е.В. Комплексное лечение больных хронической красной волчанкой с использованием препарата метаболической терапии / Материалы научно-практической конференции “Актуальные вопросы патологии кожи”. – Одесса. - 2005. – С. 18-19.

27. Белик И.Е., Гордейкин М.И., Подоляк Т.Н., Чеглаков Е.В. Результаты применения аппарата «Биоптрон» в лечении больных дискоидной красной волчанкой / Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профилактичної медицини”. – Донецьк. - 2002. – С.22.

28. Белик И.Е., Гордейкин М.И., Бестанкина О.В, Цвяшко Т.И. Особенности течения красной волчанки / Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології”. – Донецьк. - 2006. – С.181.