Анотація до роботи:

Коробков О.А. Патогенетичне обґрунтування фармакокорекції синдрому тривалого роздавлювання пентоксифіліном. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2002.

Дисертація присвячена вивченню впливу пентоксифіліну на характер виникнення й динаміку розвитку основних ланок патогенезу синдрому тривалого роздавлювання. В експерименті показано, що одноразове, внутрішньоочеревинне введення препарату в розробленому дозовому режимі (123,6 мг/кг), безпосередньо перед декомпресією задніх кінцівок забезпечує виражений протекторний ефект стосовно захисно-адаптаційних механізмів, реалізованих на етапі біотранспорту (за рахунок підвищення ємності й афінітету сироваткових білків до лігандів), а також посилення передачі внутрішньоклітинного сигналу (за рахунок збільшення концентрації ендогенного протектора гіпоксії– цАМФ).

Переддекомпресійне введення пентоксифіліну виявляється регуляцією прооксидантно-антиоксидантної рівноваги шляхом зниження інтенсивності ліпідпереокислення та збільшення рівня компонентів антиокисної системи захисту організму, зниженням гіперферментемії, а також забезпеченням нефропротекторної дії при формі травматичної хвороби, що моделюється.

У дисертації приведене теоретичне узагальнення й нове вирішення наукового завдання - пошуку високоефективного й безпечного способу фармакологічної корекції патологічних змін, що виникають в організмі при синдромі тривалого роздавлювання. На підставі відомих і вперше встановлених ланок патогенезу механічної травми компресійного характеру запропонований новий засіб фармакокорекції за допомогою протектора метаболічного типу дії, з групи алкілксантину - пентоксифіліну, що ефективно корегує перебіг даного екстремального стану в ранньому посткомпресійному періоді.

1. У скринінгових дослідженнях на розробленій експериментальній моделі тривалого роздавлювання м'яких тканин білих щурів установлено, що з 12 вивчених препаратів найбільш високу активність виявляє пентоксифілін в умовах одноразового внутрішньоочеревинного його введення в переддекомпресійному періоді. При цьому препарат впливає на виживання тварин, перебіг клінічної картини синдрому тривалого роздавлювання, а також сприяє віддаленню термінів їхньої загибелі.

2. Розроблено оптимальний режим дозування пентоксифіліну в умовах тривалого роздавлювання м'яких тканин за допомогою елементів математичного аналізу даних двофакторного експерименту, згідно з якими найбільш виражену протекторну активність препарат виявляє в дозі 123,6 мг/кг при одноразовому інтраперитонеальному введенні безпосередньо перед початком декомпресії.

3. Фармакотерапевтична ефективність пентоксифіліну в умовах модельованої форми травматичної хвороби реалізується підвищенням комплексоутворюючих властивостей транспортних білків – спорідненості й числа фіксуючих центрів на молекулі білка сироватки крові у порівнянні з контрольною серією.

4. В основі мембранопротекторної дії пентоксифіліну, застосованого в переддекомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання лежать антиоксидантні властивості, що виявляється зниженням рівня гідроперекисів і ТБК-реактантів з одночасним підвищенням активності і вмісту основних компонентів антиоксидантної системи захисту організму (каталази, супероксиддисмутази, тіолових груп) у нирках і печінці тварин.

5. Пентоксифілін, при його введені безпосередньо перед декомпресією, істотно зменшує вияв гіперферментемії в ранньому посткомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання. При цьому препарат попереджає формування розповсюдженої мембранопатії, що підтверджується зниженням активності специфічного маркера рабдоміоліза - креатинкінази на 40 %, а також кислої фосфатази та лактатдегідрогенази – на 53% та 75% відповідно в порівнянні з контролем.

6. Протекторна активність пентоксифіліну виявляється підвищенням сечовидільної функції нирок, дворазовим зниженням рівня протеінурії, нормалізацією вмісту сечовини в сироватці крові й сечі, підвищенням кліренсу сечовини, зниженням інтенсивності натрійурезу (на 42%), значним попередженням змін показників, що характеризують нирковий транспорт іонів (фільтраційний заряд, фракції натрію, що реабсорбується і екскретується) у канальцях нирок щурів з модельованою формою травматичної хвороби. Поряд з цим, на тлі введення препарату, відбувається майже дворазове зниження концентрації специфічного маркера гострої ниркової недостатності – міоглобіну в сироватці крові й у тканині нирок в усі досліджувані терміни раннього посткомпресійного періоду.

7. Формування синдрому тривалого роздавлювання супроводжується значним зниженням вмісту цАМФ у сироватці крові й у тканині нирок тварин у досліджувані терміни. Уведений в переддекомпресійному періоді пентоксифілін виявляє виражену протекторну активність щодо даного месенджера в досліджуваних субстратах організму, що варто розцінювати як один з механізмів дії препарату при даній формі механічної травми.

Публікації автора:

1. Мищенко Е.М., Коробков А.А., Болгов Д.М. Скрининг средств фармакокоррекции синдрома длительного раздавливания // Український медичний альманах.- 2000.- №5.- С.134-137.

2. Коробков А.А. Комплексообразующие свойства сывороточных белков при синдроме длительного раздавливания и их модификация пентоксифиллином // Буковинський медичний вісник.- 2001.- №1.-С.170-173.

3. Белоусова И.П., Коробков А.А.. Пентоксифиллин: фармакология и перспективы клинического применения. // Український медичний альманах.- 2001.- №6.- С.197-203.

4. Лук’янчук В.Д., Коробков О.А., Кравець Д.С. Розробка режиму дозування пентоксифіліну при синдромі довготривалого розчалювання з використанням елементів математичного аналізу // Ліки.- 2001.- № 1-2.- С. 94-98. .

5. Коробков О.А. Лук’янчук В.Д. Міщенко К.М. Вплив пентоксифіліну на динаміку ферментативної активності сироватки крові шурів у ранньому посткомпресійному періоді синдрому тривалого роздавлювання // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва.- 2001.- № 3.- С. 74- 78. .

6. Савченкова Л.В., Болгов Д.М., Коробков О.А. Обґрунтування шляхів фармакокорекції шахтної травми // Проблеми військової охорони здоров’я: Збірник наукових праць Української військово-медичної академії. - Випуск 7.-Київ 2000р.-С.441-443.

7. Методичні рекомендації по вивченню зв'язування лікарських засобів з білками сироватки крові / О.І.Луйк В.Д.Лук'янчук Д.С.Кравець О.А.Коробков. - Київ-Луганськ: ІБОНХ ЛДМУ 1999.- 70 с.

8. Основы патогенеза и подходы к фармакотерапии синдрома длительного раздавливания: Методические рекомендации / В.Д.Лукьянчук, Е.М.Мищенко, А.А.Коробков, Д.М.Болгов.- Луганск, 2001.- 26 с.

9. Міщенко К.М., Болгов Д.М., Коробков О.А. Сучасні уявлення про патогенез гострої ниркової недостатності при краш-синдромі // Тези доповідей VIII конгресу Світової Федерації Українських лікарських товариств.- Львів-Трускавець, 2000.- С.395.

10. Равновесный диализ как базовый метод фармакокинетики на этапе биотранспорта / В.Д.Лукъянчук, Д.С.Кравец, Е.Ю.Бибик Д.М.Болгов, А.А.Коробков // Тези доповідей наукової конференції офтальмологів, присвяченої 125-річчю з дня народження акад. В.П.Філатова.- Одеса, 2000.- С.396-398.

11. Болгов Д.М., Коробков А.А. Изыскание средств фармакотерапии синдрома длительного раздавливания // Актуальные проблемы медицины труда и экологии Донбасса: Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 75-летию НИИ медико-экологических проблем Донбасса и угольной промышленности.- Донецк, 2000.- С.145-146.

12. Мищенко Е.М., Коробков А.А. Теоретическое обоснование комбинированной фармакотерапии синдрома длительного раздавливания // Тези доповідей IV міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. - Тернопіль 2000.- С.381-382.

13. Коробков А.А. Разработка экспериментальной модели компрессионной травмы у крыс // Тези доповідей V міжнародного конгресу студентів та молодих вчених. - Тернопіль2001 .-С.159.

14. Коробков А. Влияние пентоксифиллина на содержание миоглобина в сыворотке крови крыс с синдромом длительного раздавливания // Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини: Тези доповідей міжнародної медичної конференції студентів та молодих вчених присвяченої 85-річчю Дніпропетровської медичної академії.- Дніпропетровськ 2001.- С.179.

15. Коробков А.А., Мищенко Е.М. Влияние пентоксифиллина на показатели антиоксидантной активности в органах-мишенях при синдроме длительного раздавливания // Лекарства-человеку: материалы научно-практической конференции.- Т.ХV №1-2.- Харьков 2001.- С.28-29.

16. Коробков А.А. Влияние пентоксифиллина на комплексообразующие свойства сывороточных белков при синдроме длительного раздавливания // Фармакологія 2001 – Крок у майбутнє: Тези доповідей II Національного з’їзду фармакологів України.- Дніпропетровськ 2001.- С.126.