Анотація до роботи:

Горбенко Н.І. Патогенетичне обґрунтування ефективності похідного
янтарної кислоти – фенсукциналу в терапії цукрового діабету та його судинних ускладнень (експериментальне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за
спеціальністю 14.01.14 – ендокринологія. Інститут проблем ендокринної патології
ім. В.Я. Данилевського АМН України, Харків, 2004.

Дисертацію присвячено дослідженню комплексних антидіабетичних властивостей низькотоксичного похідного янтарної кислоти – фенсукциналу за умов експериментальної інсулінової недостатності, діабетичної судинної патології та інсулінорезистентності різного генезу. Обґрунтовано концепцію перспективності мультифакторної антидіабетичної терапії, згідно з якою створена теоретична та методична основа для розробки нових антидіабетичних засобів, які не тільки впливають на головні патогенетичні ланки цукрового діабету, але й істотно знижують основні чинники ризику серцево-судинної патології. Доведено, що фенсукцинал стимулює регенерацію та секреторну функцію панкреатичних бета-клітин і захищає останні від деструкції діабетогенними чинниками. Встановлено, що введення цього препарату знижує інсулінорезистентність різного генезу, гальмує розвиток діабетичних мікро- та макроангіопатій за умов відносної й абсолютної інсулінової недостатності. Визначено можливі молекулярні механізми мультифакторної антидіабетичної дії фенсукциналу, пов’язані з поліпшенням біоенергетичних процесів і пригніченням оксидативного стресу в мітохондріях та зниженням неферментативного глікозилювання в діабетичних тварин. Результати роботи є експериментальним обґрунтуванням для клінічних досліджень фенсукциналу як потенційного фармакологічного засобу з комплексними антидіабетичними властивостями.

1. Експериментально обґрунтовано концепцію перспективності мультифакторної антидіабетичної терапії, згідно з якою створена теоретична та методична основа для розробки нових антидіабетичних засобів, які не тільки впливають на головні патогенетичні ланки цукрового діабету, але й суттєво знижують основні чинники ризику серцево-судинної патології.

2. Визначено широкий спектр фармакологічних властивостей (гіпоглікемічних, гіполіпідемічних, антиоксидантних, імуномодулюючих та ангіопротекторних), прогнозований для амідів та імідів янтарної кислоти, що свідчить про доцільність пошуку серед них антидіабетичних сполук.

3. За даними первинного фармакологічного скринінгу, серед похідних янтарної
   кислоти встановлено, що бета-фенілетиламіду 2-оксисукцинанілової кислоти (фенсукциналу) притаманна найбільш виразна антигіперглікемічна та антиоксидантна активність.

4. Фенсукцинал у дозі 25 мг/кг маси тіла стимулює регенерацію панкреатичних
   бета-клітин та запобігає розвитку їх функціональної неповноцінності після субтотальної деструкції стрептозотоцином у неонатальному віці.

5. Профілактичне введення фенсукциналу гальмує морфологічні та метаболічні прояви абсолютної інсулінової недостатності аутоімунного та прямого бета-цитотоксичного генезу, що проявляється у зменшенні порушень гістоструктури підшлункової залози, поліпшенні глюкозного гомеостазу та оксидативного статусу експериментальних тварин.

6. Використання фенсукциналу відвертає розвиток первинної (не індукованої гіперглікемією) інсулінорезистентності, відтвореної введенням дексаметазону. Пре-вентивний ефект фенсукциналу реалізується за рахунок поліпшення ліпідного обміну та зниження інтенсивності ліпідної пероксидації.

7. Уведення фенсукциналу запобігає розвитку вторинної інсулінорезистентності в щурів зі стрептозотоциновим діабетом, що є результатом наявності у сполуки не тільки виразних антиоксидантних властивостей, а й позитивного впливу на секреторну функцію панкреатичних бета-клітин.

8. Фенсукцинал гальмує метаболічні прояви синдрому інсулінорезистентності, індукованого хронічним уведенням фруктози, за рахунок поліпшення толерантності до вуглеводів та підвищення чутливості до інсуліну, зниження рівня жирних кислот і тригліцеридів у сироватці крові, пригнічення вільно-радикального окислення ліпідів та глюконеогенезу в печінці експериментальних тварин.

9. Фенсукцинал ослаблює розвиток діабетичної нефропатії та ретинопатії у тварин із абсолютною та відносною інсуліновою недостатністю внаслідок поліпшення глюкозного гомеостазу, гемореологічних показників, нормалізації ліпідного обміну та оксидативного статусу.

10. Фенсукцинал проявляє антиатерогенний ефект у кролів із дитизоновим діабетом, знижуючи концентрацію НЕЖК, тригліцеридів, ЛПНГ-ХС та підвищуючи рівень ЛПВГ-ХС і активність зв’язаного з ЛПВГ антиоксидантного ферменту – параоксонази.

11. Молекулярні механізми комплексної антидіабетичної дії фенсукциналу, можливо, пов’язані з поліпшенням біоенергетичних процесів і пригніченням оксидативного стресу в мітохондріях та зниженням неферментативного глікозилювання в діабетичних тварин.

12. Виявлені фармакологічні властивості фенсукциналу зумовлюють доцільність його клінічної апробації як препарату для гальмування клінічної маніфестації
    цукрового діабету 1 типу, корекції інсулінорезистентних станів, у тому числі метаболічного синдрому, запобігання або ослаблення діабетичних мікро- та макроангіопатій.

Публікації автора:

1. Изменения оболочек глаза при экспериментальном диабете и их фармакологическая коррекция / Л.Т. Кашинцева, Э.В. Мальцев, Н.Е.Думброва,
   В.В. Полторак, А.И. Гладких, Н.И. Горбенко, Н.И. Нестерук, С.И. Ильина // Офтальмол. журн. – 1997. – № 5. – С. 366-371. (Дисертантом здійснено поста-
   новку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних та їх аналіз).

2. Ренопротекторний ефект фенсукциналу у кролів з абсолютною інсуліновою недостатністю / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.І. Гладких, О.В. Іванова // Ендокринологія. – 1999. – Т. 4, № 2. – С. 128-134. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

3. Превентивний вплив фенсукциналу на розвиток нефропатії у щурів з інсуліннезалежним цукровим діабетом / Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, О.І. Гладких,
   О.В. Іванова // Буковинський мед. вісн. – 1999. – Т. 3, № 4. – С. 150-156. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

4. Протективний ефект фенсукциналу щодо розвитку дитизонового діабету у кролів / Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, О.І. Гладких, О.В. Іванова // Вісн. фармації. – 2000. – Т. 21, № 1. – С. 44-46. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

5. Синтез та гіпоглікемічна активність похідних 3-аміно-1,2,4-триазоліл та 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-2-іл-сукцинамінових кислот / В.В. Ліпсон,
   Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, М.Г. Широбокова, О.В. Іванова,
   Т.М. Карножицька, С.М. Десенко, В.Д. Орлов, М.В. Корольова // Фізіологічно активні речовини. – 2000. – Т. 30, № 2. – С. 4-9. (Дисертантом особисто здійснено постановку фармакологічних досліджень, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

6. Вплив метформіну на розвиток інсулінорезистентності, індукованої дексаметазоном у щурів / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.В. Іванова, М.Ю. Горшунська // Ендокринологія. – 2000. – Т. 5, № 2. – С. 249-251. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

7. Влияние витамина Е на развитие нефропатии у кроликов с дитизоновым диабетом / В.В. Полторак, Н.И. Горбенко, А.И Гладких, О.В. Иванова // Пробл. эндокринол. – 2000. – Т. 46, № 6. – С. 41-44. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

8. Превентивний ефект фенсукциналу щодо розвитку абсолютної інсулінової недостатності аутоімунного генезу / Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, О.І. Гладких,
   О.В. Іванова // Ліки. – 2000. – № 3-4. – С. 106-110. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

9. Влияние фенсукцинала на развитие экспериментальной инсулинрезистентности / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Бюл. эксперим. биол. и мед. – 2000. – Т. 130, № 7. – С. 42-44. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

10. Вплив нікотинаміду на глюкозний гомеостаз та оксидативний статус кролів з дитизоновим діабетом / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.І. Гладких,
    О.В. Іванова // Ендокринологія. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 167-171. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

11. Влияние фенсукцинала на функциональное состояние панкреатических
    -клеток у крыс с неонатально-индуцированным стрептозотоциновым диабетом / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Бюл. эксперим. биол. и мед. – 2001. – Т. 132, № 7. – С. 55-58. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

12. Влияние фенсукцинала на развитие вторичной инсулинорезистентности у крыс со стрептозотоциновым диабетом / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак,
    А.И. Гладких, О.В. Иванова // Експерим. і клініч. мед. – 2001. – № 3. – С. 8-10. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні до-слідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

13. Горбенко Н.І. Антиоксидантна активність похідного янтарної кислоти – фен-сукциналу in vitro та in vivo // Фізіологічно активні речовини. – 2002. – Т. 34, № 2. – С. 83-86.

14. Горбенко Н.І., Полторак В.В. Молекулярні механізми порушення інсулінової секреції у хворих на цукровий діабет 2 типу та можливість їх корекції за допомогою похідних бурштинової кислоти (огляд літератури та результати власних досліджень) // Ендокринологія. – 2002. – Т. 7, № 2. – С. 233-241. (Дисертантом особисто проведено інформаційний пошук, аналіз даних та їх оформлення у вигляді статті).

15. Влияние сочетанного применения витаминов Е и С на липидный профиль и активность параоксоназы в сыворотке крови кроликов с дитизоновым диабетом / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. – 2002. – № 4. – С. 41-44. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

16. Влияние фенсукцинала на липидный обмен, перекисное окисление липидов и активность антиоксидантной системы кроликов с дитизоновым диабетом /
    Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Эксперим. и клинич. фармакол. – 2003. – Т. 66, № 4. – С. 39-42. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, статистичну обробку даних їх аналіз та оформлення у вигляді статті).

17. Горбенко Н.І. Вплив фенсукциналу на функціональний стан мітохондрій печінки щурів із стрептозотоциновим діабетом // Експерим. та клініч. фізіол. і біохімія. – 2003. – № 3. – С. 92-96.

18. Горбенко Н.І. Вплив фенсукциналу на розвиток метаболічного синдрому, індукованого хронічним введенням фруктози, у щурів // Ендокринологія. – 2003. – Т. 8, № 2. – С. 180-186.

19. Горбенко Н.И. Влияние фенсукцинала на показатели оксидативного стресса в митохондриях печени диабетических крыс // Пробл. ендокрин. патології. – 2004. – № 2. – С. 91-95.

20. Липсон В.В., Полторак В.В., Горбенко Н.И. Современные средства для лечения сахарного диабета типа ІІ: достижения и перспективы поиска (обзор) // Хим.-фарм. журн. – 1997. – № 11. – С. 5-9.

21. Полторак В.В., Горбенко Н.І. Сучасна концепція пероральної фармакотерапії цукрового діабету та його судинних ускладнень // Клінічна фармація. – 1999. –
    Т. 3, № 2. – С. 31-35.

22. Горбенко Н.И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) // Эксперим. и клинич. фармакол. – 1999. – Т. 62, № 5. – С. 71-78.

23. Горбенко Н.І. Роль ”карбонільного стресу” в патогенезі діабетичних ангіопатій та засоби його корекції (огляд літератури) // Експерим. та клініч. фізіол. і
    біохімія. – 1999. – № 3. – С. 84-88.

24. Полторак В.В., Горбенко Н.І. Клініко-фармакологічні аспекти збереження за-лишкової функції бета-клітин на ранній фазі цукрового діабету І типу // Клініч.
    фармація. – 1999. – Т. 3, № 1. – С. 16-19.

25. Горбенко Н.И. Молекулярные механизмы развития диабетических микроангиопатий и их фармакологическая коррекция // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. – 2000. – № 1. – С. 17-23.

26. Полторак В.В., Горбенко Н.И., Сакало Е.А. Профилактика сахарного диабета І типа: патофизиологическое обоснование, стратегия и клиническая реализация // Укр. мед. часопис. – 2001. – Т. 22, № 2. – С. 83-91.

27. Полторак В.В., Горбенко Н.І. Експериментальне вивчення нових гіпоглікемічних засобів // Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. член-кор. АМН України О.В.Стефанова. – К., 2001. – С. 396-408. (Дисертантом розроблено теоретичну та експериментальну основу методичних рекомендацій, здійснено їх оформлення).

28. Пат. 38418 А Україна, МПК7 А61К31/165. Засіб для стимуляції регенеративних процесів в інсулінпродукуючому апараті підшлункової залози /
    В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.І. Гладкіх, О.В. Іванова (UA); Інститут проблем ендокринної патології (UA). – № 2000063870; Заяв. 30.06.00; Опубл. 15.05.01, Бюл. № 4. – 3 с. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, біохімічні дослідження, проведено статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді патенту).

29. Пат. 37895 А Україна, МПК7 А613/10, А61К31/165. Засіб для профілактики і лікування діабетичних мікроангіопатій / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко,
    Л.П. Пивоваревич, В.В. Ліпсон, Т.В. Васильєва, Т.С. Божко, О.І. Гладкіх,
    Ю.І. Караченцев, К.Х. Кулеш, В.І. Чепелюк, Ф.К. Максумджанов,
    В.О. Заболотний, С.Ф. Прокопович, О.В. Холодний (UA); Інститут проблем ендокринної патології (UA). – № 200042456; Заяв. 28.04.00; Опубл. 15.05.01, Бюл. № 4. – 5 с. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, проведено біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді патенту).

30. Пат. 69093 А Україна, МПК7 СО7С235/74, А61К31/165. -фенілетиламід 2-метил-4-окси-5-ізопропілсукцинанілової кислоти, що проявляє антиоксидантну активність / В.В. Ліпсон, Т.М. Карножицька, Н.І. Горбенко, В.В. Полторак,
    П.О. Нікішин, О.В. Іванова (UA); Інститут проблем ендокринної патології (UA). – № 712; Заяв. 01.12.03; Опубл. 16.08.04, Бюл. № 8. – 3 с. (Дисертантом особисто здійснено постановку експерименту, проведено біохімічні дослідження, статистичну обробку даних, їх аналіз та оформлення у вигляді патенту).

31. Angioprotective and antioxidant effect of phencuccinal (P) in streptozotocin–diabetic mice / N. Gorbenko, V. Poltorack, V. Natarov, L. Pivovarevich // Exp. Сlin. Endocrinol. Diabetes. – 1994. – Vol. 103, № 1. – P. A14.

32. Angioprotective effect of novel antioxidant, phensuccinal in streptozotocin diabetic rats / N. Gorbenko, V. Poltorack, L. Pivovarevich, A. Gladkich // Hormone. metabol. Res. – 1995. – Suppl. 1. – P. А47.

33. Phensuccinal attenuates the development of multiple low-dose streptozotocin-induced diabetes / N. Gorbenko, V. Poltorack, A. Gladkih, O. Ivanova // Diabetologia. –
    1998. – Vol. 41 (Suppl. 1). – P. A232.

34. Protective effect of phensuccinal on the development of insulin-dependent diabetes mellitus / N. Gorbenko, V. Poltorack, A. Gladkih, O. Ivanova // Fund. Clin. Pharmacol. – 1999. – Vol. 13 (Suppl. 1). – P. 173s.

35. Novel antioxidant phensuccinal attenuates the development of dithizone diabetes in rabbits / N. Gorbenko, V. Poltorack, A. Gladkih, O. Ivanova // Diabetologia. – 1999. – Vol. 42 (Suppl. 1). – P. A233.

36. Novel antioxidant phensuccinal prevents microangiopathy development in diabetic rats / N. Gorbenko, V. Poltorack, O. Ivanova, A. Gladkih // Brit. J. Clin. Pharmacol. – 2000. – Suppl. 1. – P. 155.

37. Phensuccinal improves lipid profile and enhances paraoxonase activity in diabetic rabbits / N. Gorbenko, V. Poltorak, A. Gladkich, O. Ivanova // Diabetologia. – 2001. – Vol. 44 (Suppl. 1). – P. A322.

38. Gorbenko N., Poltorak V., Gladkich A. Phensuccinal improves beta-cell function in streptozotocin-treated newborn rats // Diabetes Metabol. – 2003. – Vol. 29. –
    P. 4S267.

39. Gorbenko N., Poltotack V., Ivanova O. Novel antioxidant phensuccinal ameliorates metabolic disturbances in rats with fructose-induced insulin resistance //
    Diabetologia. – 2004. – Vol. 47 (Suppl. 1). – P. A278.

За матеріалами дисертації опубліковано також 38 тез в міжнародних журналах та збірниках матеріалів вітчизняних з’їздів і конференцій.