Анотація до роботи:

Воронцова Л.Л. Особливості окислювального стресу та стан імунної системи у онкологічних хворих в залежності від методу та результатів лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.04 – патологічна фізіологія. – Харківський національний медичний університет МОЗ України. – Харків, 2008.

У дисертації наведено патогенетичне обґрунтування вибору спеціальних методів лікування й активаційної терапії антигомотоксичними препаратами онкологічних хворих.

Вивчено особливості окислювального стресу на доопераційному етапі та впродовж проведення променевої, комбінованої та активаційної терапії антигомотоксичними препаратами.

Визначено внесок різних ланок вільнорадикального окислювання у механізми формування альтернативних варіантів метаболічних шляхів при онкопатології й на підставі цього виявлено 8 типів порушень окислювального гомеостазу, кожний з яких домінує на певних етапах онкопроцесу й залежить від проведеного лікування. Показано зв’язок між виявленими на доопераційному етапі типами порушень окислювального гомеостазу й подальшим перебігом онкопроцесу (безрецидивний чи ускладнений).

У хворих з безрецидивним перебігом захворювання, незалежно від одержуваного лікування, окисна модифікація білків є провідним патогенетичним механізмом окислювальної деструкції.

У хворих з ускладненим перебігом захворювання провідним патогенетичним механізмом окислювального стресу є ПОЛ на тлі збільшення активності каталази, вмісту церулоплазміну й вітаміну A з подальшим приєднанням окисної модифікації білків.

Отримані результати дозволили обґрунтувати індивідуальний підбір лікування, спрямований на збільшення безрецидивного періоду після проведення операції.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення актуальної наукової медичної проблеми – патогенетичного обґрунтування вибору спеціальних методів лікування й активаційної терапії (лікування антигомотоксичними препаратами) онкологічних хворих. На підставі проведеного дослідження виявлені особливості окисного стресу (варіанти порушень окисного гомеостазу) у онкологічних хворих залежно від методу післяопераційної терапії й запропоновано вважати їх основними при виборі індивідуального курсу лікування, а також використовувати як критерії прогнозування перебігу онкологічного процесу.

1. У онкологічних хворих на доопераційному етапі виявлені порушення окисного гомеостазу у вигляді активації процесів ПОЛ зі значним накопиченням у крові початкових і кінцевих продуктів, виснаження неферментативної ланки антиоксидантної системи, появи продуктів окисної деструкції білків і нуклеїнових кислот, а також збільшення концентрації катехоламінів і глюкокортикоїдів, що сприяє розвитку метаболічної імунодепресії, яка проявляється виникненням вторинного імунодефіциту, і ендогенної інтоксикації.

2. У ранньому післяопераційному періоді підтримці стану окисного стресу сприяє накопичення початкових продуктів ПОЛ на тлі низької активності антиоксидантної системи, незначної інтенсифікації процесів ОМБ і посиленої генерації NO (з різким збільшенням активності iNOs і рівня NO₂), що призводить до значного пошкодження ДНК.

3. Залежно від проведеного онкологічним хворим післяопераційного лікування змінюються провідні механізми окисної деструкції й антиоксидантного захисту. При променевій терапії (з 21-го післяопераційного дня) основним патогенетичним механізмом є ПОЛ (з накопиченням початкових і кінцевих продуктів), стримуване компенсаторним збільшенням активності каталази, і з 30-го післяопераційного дня й до кінця дослідженого періоду – процеси окисної модифікації білків та утворення пероксинітриту на 6-й місяць і 1-й рік. При комбінованій терапії (з 1-го післяопераційного дня – активаційна, з 21-го – променева) відзначається одночасна активація процесів ПОЛ й окисної модифікації білків (з 30-го дня), стримувана компенсаторним збільшенням активності каталази й рівня церулоплазміну. Максимальний підйом активності iNOs й рівня NO₂ спостерігався на 21-й день. При активаційній терапії антигомотоксичними препаратами основним механізмом є активація окисної модифікації білків (з 21-го дня), що перебігає з більш вираженими деструктивними явищами, з приєднанням з 30-го дня ПОЛ і максимальний підйом активності iNOs й рівня NO₂ з подальшим зниженням до кінця 1-го року.

4. Зміни неспецифічного й клітинного імунітету у онкологічних хворих, які відбуваються під впливом окисного стресу й індукованого ним високого рівня катехоламінів і глюкокортикоїдів у крові, при променевій й активаційній терапії спостерігаються з 21-го післяопераційного дня. Вони проявляються пригніченням функціональної, метаболічної, бактерицидної активності й зниженням функціонально-метаболічного резерву нейтрофілів, функціональної активності моноцитів. Аналогічні зміни спостерігаються у хворих, яким проводили комбіновану терапію, але вони відстрочені до 3-го місяця (за винятком збереження метаболічної активності нейтрофілів).

5. В усіх досліджених групах хворих стан вторинного Т-клітинного імунодефіциту втримувався аж до 21-го післяопераційного дня і далі змінювався внутрішньосистемним дисбалансом, що тривав: при променевій терапії до
   6-го місяця з підвищенням рівня TGF- на 30-й день і 3-й місяць; при комбінованій терапії – до 30-го дня (з повною нормалізацією в період з 3-го до 6-го місяця), з максимальним підвищенням рівня TGF- на 6-й місяць; при антигомотоксичній терапії – до 30-го дня (з нормалізацією через 3 міс і розвитком дисбалансу через 6 міс) з підвищенням рівня TGF- на 6-й місяць
   і 1-й рік. Через 1 рік у хворих, що одержували променеву й антигомотоксичну терапію, спостерігався повторний розвиток вторинного Т-клітинного імунодефіциту, а при комбінованій терапії – явища дисбалансу.

6. Високий рівень ендогенної інтоксикації за умов окисного стресу є характерним для усіх хворих, але у пацієнтів, яким проводили тільки променеву терапію, він, ймовірно, є результатом онкопроцесу й проведеної терапії, тоді як при комбінованій і активаційній терапії – наслідком дренажної дії антигомотоксичних препаратів, які сприяють виведенню ендотоксинів із тканин у кров.

7. Усі проведені види лікування не скасовують окисний стрес, що розвивається у онкологічних хворих на доопераційному етапі. Оперативне лікування й променева терапія підтримують стан окисного стресу з 1-го післяопераційного дня й до 6-го місяця. Застосування активаційної терапії сприяє відтермінуванню його розвитку під час лікування: при комбінованій терапії він спостерігається з 30-го дня, при активаційній – з 21-го дня після операції.

8. На підставі результатів, отриманих через 6 міс після операції, встановлено, що найбільш ефективною при лікуванні онкологічних хворих є комбінована терапія, застосування якої призводить до значного імунорегуляторного ефекту, який виражається в корекції специфічної й неспецифічної імунологічної реактивності, а також у нормалізації рівня катехоламінів у крові.

9. Прояви окисного стресу в дослідженій нами популяції онкологічних хворих представлені 8 варіантами перебігу процесів вільнорадикального окислювання (типами порушення окисного гомеостазу), кожний з яких домінує на певних часових етапах дослідження й залежить від проведеного лікування.

10. У хворих з безрецидивним перебігом захворювання незалежно від одержуваного лікування активація окисної модифікації білків є провідним патогенетичним механізмом окисної деструкції й створює умови для окисних пошкоджень ДНК, виступаючи як джерело вільних радикалів, здатних виснажувати запаси клітинних антиоксидантів.

11. У онкологічних хворих з ускладненим перебігом захворювання провідним патогенетичним механізмом окисного стресу є активація ПОЛ на тлі збільшення активності каталази, рівня церулоплазміну й вітаміну A з подальшим приєднанням стимуляції окисної модифікації білків.

Публікації автора:

1. Каширин В.А. Динамика резистентности организма при лечении больных раком гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова, О.Н. Воробьев // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2002. – № 5. – С. 108–109. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

2. Заболеваемость и проблемы лечения больных раком гортани в Запорожской области (1991–2000 гг.) / В.А. Гусаков, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова и др. // Запорожский медицинский журнал. – 2003. – № 2. –
   С. 1–3. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, узагальнення отриманих даних).

3. Резистентность организма при лечении больных раком гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Збірник наукових праць ЗДІУЛ. – 2003. – С. 40–41. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

4. Иммунорегуляторный эффект антигомотоксической терапии при комплексном лечении больных раком гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2004. – № 3. – С. 36–42. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів, статистичний аналіз, написання вступу та висновків).

5. К вопросу о лечении больных злокачественными новообразованиями ротоглотки / О.Н. Воробьев, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова и др. // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2004. – № 3. – С. 112–114. (Особистий внесок здобувача: отримання даних, статистична обробка, написання вступу).

6. Каширин В.А. Показатели Т-клеточной системы иммунитета и FAS/APO-1 у больных раком глотки при проведении химиолучевой терапии / В.А. Каширин, О.Н. Воробьев, Л.Л. Воронцова // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2004. – № 3. – С. 118. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів, статистичний аналіз).

7. Изучение антирадикальной активности антигомотоксических препаратов, применяемых в ЛОР-онкологии / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2004. – № 5. – С. 180–181. (Особистий внесок здобувача: отримання даних).

8. Воробьев О.Н. Показатели Т-клеточной системы иммунитета, NK и FAS/APO-1 у больных раком глотки при проведении химиолучевой терапии / О.Н. Воробьев, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Запорожский медицинский журнал. – 2004. – № 3. – С. 33–35. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

9. Особливості імунологічних порушень у хворих на рак носової та ротової частин глотки при проведенні хіміопроменевої терапії / Л.Л. Воронцова, В.О. Каширін, О.С. Семенцов та ін. // Буковинський медичний вісник. – 2004. – № 3. – С. 71–75. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

10. Отдаленные результаты комплексного лечения больных злокачественными новообразованиями носовой части глотки / О.Н. Воробьев, В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова и др. // Запорожский медицинский журнал. – 2004. – № 4. – С. 42–45. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

11. Імунний статус хворих раком носоглотки та вплив на нього хіміопроменевої терапії / Л.Л. Воронцова, О.Н. Воробйов, В.О. Каширін та ін. // Вісник Сумського державного університету. – 2004. – № 7. – С. 150–154. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

12. Гусаков А.Д. Динамика окислительной модификации и фрагментации белков сыворотки крови больных раком гортани / А.Д. Гусаков, Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2005. – № 5 с. – С. 49–50. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу).

13. Воронцова Л.Л. Окислительная модификация и фрагментация белков сыворотки крови как показатель интоксикации у больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин, В.С. Якушев // Буковинський медичний вісник. – 2005. – № 2. – С. 53–54. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

14. Состояние оксидантно-антиоксидантной системы организма больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Вісник Сумського державного університету. – 2005. – № 3. – С. 184–189. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

15. Воронцова Л.Л. Показатели окислительного стресса и эндогенной интоксикации у больных раком гортани, прошедшие курс комбинированной терапии // Проблеми екології та медицини. – 2005. – Т. 9. – № 1–2. – С. 7–10. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

16. Активаційна терапія у лікуванні хворих на ракові пухлини фаринго-ларингеальної області / О.Д. Гусаков, В.Й. Діденко, Л.Л. Воронцова та ін. // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2006. – № 5. – С. 18–19. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу).

17. Метафилактика больных злокачественными новообразованиями гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукових праць. – Запоріжжя, 2006. – С. 86–90. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

18. Изучение содержания уровня окислительной модификации белков, МСМ и церулоплазміну как маркеров эффективности проводимой терапии у больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, А.А. Михеев // Світ медицини та біології. – 2006. – № 1. – С. 15–20. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

19. Оценка эндогенной интоксикации у больных раком гортани по данным гематологических показателей / Ю.А. Кривохацкая, Л.Л. Воронцова, И.Г. Паламарчук и др. // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукових праць. – Запоріжжя, 2006. – С. 178–184. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

20. Воронцова Л.Л. Альтернативні варіанти вільнорадикального метаболізму як критерій прогнозу перебігу захворювання у хворих на рак гортані // Клінічна та експериментальна патологія. – 2007. – Т. 6. – № 2. – С. 16–19. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

21. Воронцова Л.Л. Ретроспективний аналіз показників системи оксиду азоту у хворих на рак гортані з метою прогнозу подальшого перебігу захворювань // Медична хімія. – 2007. – Т. 9. – № 3. – С. 106–109. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

22. Воронцова Л.Л. Типи окислювального гомеостазу у хворих на рак гортані при різних типах терапії та перебігу онкопроцесу // Світ медицини та біології. – 2007. – № 3. – С. 54–58. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

23. Каширін В.О. До питання про протипухлинний імунітет у ЛОР-онкологічних хворих / В.О. Каширін, Л.Л. Воронцова, І.П. Юдіна // Патологія. – 2007. – Т. 4. – № 3. – С. 64–67. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних).

24. Кривохацкая Ю.А. Оценка эндогенной интоксикации у больных раком гортани в различные сроки после операции в условиях проведения антигомотоксической терапии / Ю.А. Кривохацкая, Л.Л. Воронцова, И.Г Паламарчук // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2007. – № 4. –
    С. 48–56. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу та висновків).

25. Патогенетическое обоснование применения антигомотоксических препаратов, обладающих антирадиоактивной активностью, в комплексном лечении больных раком гортани / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // ІІ Українська конференція за участю країн СНД «Актуальні проблеми клінічної фармакології». – Вінниця, 2004. – С. 35–37. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

26. Динамика состояния системы оксидантно-антиоксидантной защиты организма у больных раком гортани под влиянием комплексного лечения, включающего антигомотоксические препараты / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Биологическая терапия. – 2005. – № 1. – С. 25–29. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання статті).

27. Динамика изменений показателей Т-иммунитета, NK, FAS/APO-1 и TGF-1 у больных раком гортани при комбинированном лечении, дополненном антигомотоксической терапией / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова // Биологическая терапия. – 2005. – № 1. – С. 33–37. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу та висновків).

28. Пат. України u200606898, МПК G01N33/00 Спосіб діагностики окислювального стресу у хворих на рак гортані / Л.Л. Воронцова – Рішення про встановлення дати подання заявки на винахід (корисну модель) № 19432; Заявлено 20.06.2006 р.; Дата прийняття рішення про видачу деклараційного патенту від 15.12.2006 р.; Опубл. 15.01.2006 р. – Бюл. № 12. – 2 с. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення патенту).

29. Пат. України u200606898, МПК G01N33/00 Спосіб діагностики ендогенної інтоксикації при раці гортані / Л.Л. Воронцова – Рішення про встановлення дати подання заявки на винахід (корисну модель) № 19431; Заявлено 20.06.2006 р.; Дата прийняття рішення про видачу деклараційного патенту від 15.12.2006 р.; Опубл. 15.01.2006 р. – Бюл. № 12. – 2 с. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення патенту).

30. Пат. України u200613729, МПК А61Р11/04 Спосіб лікування хворих на рак гортані / В.О. Каширін, Л.Л. Воронцова – Рішення про встановлення дати подання заявки на винахід (корисну модель) № 23415; Заявлено 25.12.2006 р.; Дата прийняття рішення про видачу деклараційного патенту від 25.05.2007 р.; Опубл. 25.05.2007 р. – Бюл. № 7. – 2 с. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).

31. Водяні розчини у лабораторній діагностиці та фармації / Л.Л. Воронцова, А.А. Михеєв, В.С. Якушев та ін. // Методичні рекомендації. – Запоріжжя, 2004. – 28 с. (Особистий внесок здобувача: участь у написанні методичних рекомендацій, самостійне написання розділу, присвяченого використанню антигомотоксичних препаратів).

32. Використання антигомотоксических препаратів у комплексному лікуванні хворих на рак фарінго-ларінгеальної області / В.О. Каширін, Л.Л. Воронцова // Інформаційний лист. – № 73, серія «Оториноларингологія» – 2007. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, написання вступу та висновків).

33. Воронцова Л.Л. Спосіб діагностики ендогенної інтоксикації при раці гортані // Реєстр галузевих нововведень МОЗ України (реєстр. № 28/29/08). – Київ – 2008. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення нововведення).

34. Воронцова Л.Л. Спосіб діагностики окислювального стресу у хворих на рак гортані // Реєстр галузевих нововведень МОЗ України
    (реєстр. № 28/29/08). – Київ – 2008. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих даних, статистична обробка результатів, оформлення нововведення).

35. Динамика FAS/APO-1 и NK на этапах специальных методов лечения злокачественных новообразований фаринго-ларингиальной области / Л.Л. Воронцова, В.А. Каширин // Х з’їзд оториноларингологів України. Судак, 22–25 травня 2005 р. – Судак, 2005. – С. 391–392. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).