Анотація до роботи:

Булавенко О.В. Недостатність лютеїнової фази: клініка, діагностика та лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології» АМН України. – Київ, 2008.

Робота присвячена питанням етіології, патогенезу, діагностики та лікування НЛФ у жінок різних вікових груп.

Встановлено роль НЛФ в структурі безплідності та невиношування. Виділені основні етіопатогенетичні варіанти НЛФ: НЛФ як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадотропної та гіпергонадотропної). Виявлені морфо функціональні характеристики стану яєчників та матки, а також стану реґіонарної гемодинаміки в цих органах при НЛФ. Встановлена роль ангіоспазму в патогенезі порушень при даній патології. Виявлено, що у пацієнток всіх вікових груп з НЛФ відмічається десинхронізація регуляції ВНС з переважанням активності симпато-адреналового відділу.

Виявлені фактори ризику розвитку даної патології.

Розроблено і апробовано комплексне двохетапне етіопатогенетичне лікування з використанням гормональних, негормональних та фізіотерапев-тичних методів корекції.

В дисертаційній роботі науково обґрунтовано вирішення проблеми зменшення частоти недостатності лютеїнової фази у жінок репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, сонографічного дослідження, імуногістохімічного дослідження морфо-функціонального стану ендометрію, а також стану центральної та вегетативної нервової системи.

1. Недостатність лютеїнової фази циклу – це поліетіологічне порушення функціонального стану яєчників та ендометрію, що спричиняє невиношування у кожної п’ятої жінки (21,36%±2,68%), та є причиною безплідності у 16,12%±3,38% пацієнток. Найвища питома частка цієї патології в структурі невиношування та безплідність відмічається в ранньому репродуктивному віці (відповідно 32,43%±4,93% та 30,0%±4,83%)

2. Проведені дослідження дозволили виділити окремі етіопатогенетичні варіанти НЛФ: НЛФ, як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ, як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадотропної та гіпергонадотропної). При цьому всім жінкам, незалежно від етіопатогенетичного варіанту притаманні симптоми відносної естрогенної домінантості, основними з яких є мастодинія (у 69,0%±2,50%), масталгія (57,89%±2,67%), набряки та затримка рідини (у 85,96%±1,88%). Менструальний цикл більшості пацієнток з НЛФ має регулярний характер з передменструальними кровомазаннями у третини жінок (38,59%±2,63%), здебільшого подовжений із збільшенням тривалості кров’яних виділень в ранньому репродуктивному віці, та переважно скорочений із збільшенням обсягу крововтрати – в пізньому.

3. Аналіз показників гормонального гомеостазу виявив, що пацієнткам з НЛФ притаманна вірогідна гіпогестагенія в лютеїнову фазу менструального циклу, при цьому у 35,38%±2,59% відмічається збільшення вмісту пролактину, у 18,71%±2,11% – гіперандрогенія, у 9,06%±1,55% – гіпотиреоз, у 10,5%±1,66% – гіперкортизолемія, та у 33,9%±2,56% – зниження індексу фертильності (ФСГ/ЛГ>1,3). Незважаючи на притаманну даній патології полікомпонентність гормональних порушень, для кожного етіопатогенетичного варіанта характерна провідна ланка гормонального дисбалансу, адекватна корекція якої відновлює гіпофізарно-яєчникову регуляцію і забезпечує адекватний лютеогенез.

4. Дослідження стану карбогідратного метаболізму показало, що у 22,22%±2,25% жінок з НЛФ виявлена інсулінорезистентність, переважній більшості з яких (84,2%±4,18%) були притаманні надмірний вміст жирової тканини та розподіл жиру за вісцеральним типом, гіперандрогенія (84,2%±4,18%), наявність мультифолікулярної структури яєчників (39,47%±5,61%), що дозволяє розглядати овуляторну форму полікістозу як один з етіопатогенетичних варіантів НЛФ.

5. Дослідження стану центральної та вегетативної нервової системи виявило, що для пацієнток з НЛФ характерним є зниження ступеня психологічної адаптації, підвищення рівня тривожності, а також десинхронізація ВНС по типу симпатікотонії, що з врахуванням притаманної даному контингенту жінок активації стресреалізуючої системи (підвищення вмісту кортизолу, пролактину, АКТГ) вказує на суттєве значення стресорного чинника в генезі даної патології.

6. Ультразвуковий аналіз перифолікулярного кровотоку виявив, що у жінок з НЛФ, на відміну від здорових, при переході від фолікулінової до лютеїнової фази не відбувається зниження величин судинного опору та зростання максимальної швидкості кровотоку в інтраоваріальних судинах домінуючого яєчника. Дослідження реґіонарної гемодинаміки матки у жінок з НЛФ виявило достовірне підвищення індексів пульсації та резистентності в усіх гілках маткової артерії в порівнянні з відповідними показниками у здорових жінок, а також відсутність кровотоку в спіральних артеріях.

7. Гістологічне дослідження біоптатів ендометрію у жінок при недостатності лютеїнової фази циклу виявило гетерогенність морфологічних змін, котрі стосуються як поверхневого маткового епітелію (дисхроноз епітелію), залозистого апарату (відсутність секреції та звуження просвіту залоз), так і стромально-судинного компоненту (недорозвинутість «клубочків», відсутність спіральних судин), а також дисбаланс рецепторної активності ендометрію (нерівномірність експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів на тлі вираженої недостатності рецепторів до прогестерону як в залозах, так і в стромі), підвищення рівня експресії та розповсюдженості антиангіогенних факторів (TNF-, TGF-, тромбоспондін) та зміною цитокінового профілю ендрометрію, що є проявом місцевої реакції на ішемію.

8. Значна питома вага дисгормональних захворювань молочних залоз у пацієнток з НЛФ (54,4%±2,69%) та виявлені на тлі неповноцінних секреторних змін ендометрію вогнища стромальної гіперплазії, а також висока розповсюдженість та експресія антигенів до тромбоспондину та TGF- в ендометрії дає підстави припустити, що тривала гіпогестагенія при НЛФ служить підґрунтям для розвитку гіперпроліферативних естроген-залежних захворювань матки і молочних залоз і обґрунтовує доцільність її адекватної корекції не лише з метою лікування безплідності та невиношування, а й для запобігання розвитку пухлинних та передпухлинних захворювань репродуктивної системи.

9. На основі логістичної регресії встановлено, що ризик НЛФ достовірно (p<0,05) зростає із гормональними порушеннями, а саме зменшенням рівню прогестерону в першій (c²=9,1) і другій (c²=7,7) фазах МЦ, наявності ЗЗОТ в анамнезі (c²=8,5), зі збільшенням рівню пролактину (c²=7,9), зі збільшенням тривалості першої фази МЦ (c²=7,5), із зменшенням тривалості лютеїнової фази МЦ (c²=7,4), із відхиленнями в початку менархе (c²=6,9), наявності мастопатії (c²=5,9). Доведено, що погіршення кровотоку в судинах матки і додатків теж достовірно підвищує ризик виникнення НЛФ, а саме ризик збільшується зі збільшенням IП маточної артерії (c²=6,6), зі збільшенням ІР (c²=3,8) та зменшенням МСШ (c²=3,1) в фолікулярній фазі, наявності паління (c²=5,5). Вік старше 34 років суттєво (c²=6,4) збільшує ризик розвитку НЛФ (СШ=74,5 рази). Отримані відповідні співвідношення шансів та критичні градації факторів ризику.

10. Застосування диференційованих комплексів двохетапного лікування різних етіопатогенетичних варіантів недостатності лютеїнової фази переконливо доводить їх високу ефективність, що проявляється відновленням повноцінної секреторної фази менструального циклу у 86,0%±2,74% пацієнток з настанням бажаної вагітності у третини пацієнток раннього та активного репродуктивного віку.

Публікації автора:

1. Булавенко О. В. Сахарный диабет и беременность / О. В. Булавенко, А. Н. Гайструк, Н. А. Гайструк // Неотложные состояния в акушерстве.- Вінниця, 2006.- С. 132-162. (Здобувачем особисто отриманий, оброблений та підготовлений до друку матеріал).

2. Булавенко О. В. Недостаточность лютеиновой фазы и репродуктивные нарушения у женщин / О. В. Булавенко, Т. Ф. Татарчук // Biomedical and Biosocial Anthropology.- 2004.- №3.- С. 14-17. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення)

3. Булавенко О. В. Клинико-патогенетические варианты, диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста / Т. Ф. Татарчук, О. І. Бодрягова, О. В. Булавенко // Здоровье женщины.- 2004.- Т.2, №18.- С. 65-73. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

4. Булавенко О. В. Морфологічні критерії недостатності лютеїнової фази / О. В. Булавенко // Biomedical and Biosocial Anthropology.- 2006.- №7.- С. 184-186.

5. Булавенко О. В. Гістологічні та імуногістохімічні особливості ендометрію у жінок в лютеїновій фазі менструального циклу / О. В. Булавенко, Т. Ф.Татарчук, Т. Д. Задорожная // Здоров’я жінки.- 2007.- №3 (31).- С. 114-117. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

6. Булавенко О. В. Рецепторна особливість та цитокіновий профіль ендометрію при недостатності лютеїнової фази / О. В.Булавенко, Т. Ф. Татарчук, Т. Д. Задорожная // Репродуктивное здоровье женщины.- 2007.- №5 (34).- С. 142-146. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

7. Булавенко О. В. Клінічні прояви недостатності лютеїнової фази у жінок в різні вікові періоди / О. В. Булавенко // Медицина сьогодні та завтра.- 2007.- №4.- С. 34-38.

8. Булавенко О. В. Прогностичне моделювання недостатності лютеїнової фази на базі логістичної регресії / О. В. Булавенко // Університетська клініка.- 2007.- Т. 3, №2.- С. 95-98.

9. Булавенко О. В. Недостатність лютеїнової фази: епідеміологічні особливості розвитку / О. В. Булавенко // Biomedical and Biosocial Anthropology.- 2008.- №10.- С. 66-70.

10. Булавенко О. В. Доплерометричні характеристики функціонального стану яєчників при недостатності лютеїнової фази / О. В. Булавенко // Здоров’я жінки.- 2008.- №1.- С.- 131-133.

11. Булавенко О. В. Цитокінсинтезуюча активність ендометрія при недостатності лютеїнової фази / О. В. Булавенко // Вісник морфології.- 2008.- Т.14, №1.- С. 36-39.

12. Булавенко О. В. Імуногістохімічна оцінка тромбоспондину ендометрія при недостатності лютеїнової фази / О. В. Булавенко, Т. Ф. Татарчук, Т. Д. Задорожная, В. В. Біктіміров // Репродуктивное здоровье женщины.- 2008.- №1.- С. 181-183. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку)

13. Булавенко О. В. Оцінка морфо-функціонального стану ендометрія у жінок з недостатністю лютеїнової фази / О. В. Булавенко // Репродуктивное здоровье женщины.- 2008.- № 2.- С. 140-143.

14. Булавенко О. В. Особливості прегравідарної підготовки жінок з недостатністю лютеїнової фази після перенесених запальних захворювань геніталій / О. В. Булавенко, О. В. Бурлака, О. Л. Льовкіна // Буковинський медичний вісник.- 2008.- Т. 12, № 1.- С. 179-182. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

15. Булавенко О. В. Трансформуючий фактор росту ₁, як маркер порушень гістогенезу ендометрію та прогнозу перебігу недостатності лютеїнової фази / О. В. Булавенко, В. В. Біктіміров // Патологія.- 2008.- №1.- С. 24-27. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

16. Булавенко О. В. Методика оценки восприятия стресса основные этапы адаптации для женского населения Украины / О. В. Булавенко // Ліки України.- 2008.- №2.- С.17-20.

17. Булавенко О.В. Особливості тиреоїдного гомеостазу у жінок репродуктивного віку з недостатністю лютеїнової фази / О. В. Булавенко, А. О. Ісламова // Вісник наукових досліджень.- 2008.- №2.- С. 38-39. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку)

18. Булавенко О. В. Особливості гормонального гомеостазу у жінок с недостатністю лютеїнової фази менструального циклу в різні вікові періоди /
    О. В. Булавенко // Вісник ВНМУ.- 2008.- №12(1).- С. 155-158.

19. Булавенко О. В. Оптимизация методов лечения недостаточности лютеиновой фазы у женщин репродуктивного возраста на фоне гиперпролактинемии / О. В. Булавенко, Т. Ф. Татарчук, Т. М. Тутченко // Здоров’я жінки.- 2008.- №2.- С. 90-96. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

20. Булавенко О. В. Особливості патогенетичної корекції недостатності лютеїнової фази у жінок репродуктивного віку / О. В. Булавенко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини.- 2008.- Т. 3, №1, С. 36-40.

21. Булавенко О. В. Применение Лиастена в гинекологической практике / О. В. Булавенко, С. В. Зайков // Університетська клініка.- 2008.- Т.4, №1.- С. 75-78. (Здобувачем особисто отриманий і оброблений матеріал, описані результати).

22. Булавенко О. В. Изучение коррелятивных отношений между размерами желтых тел и их стероидной активностью у женщин с НЛФ и бесплодием / О. В. Булавенко // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- Київ : Інтермед, 2006.- С. 69-72.

23. Булавенко О. В. Морфологічна характеристика та особливості рецепції ендометрію у жінок репродуктивного віку з недостатністю лютеїнової фази / О. В. Булавенко // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика.- Київ, 2007.- Вип. 10, Кн. 3.- С. 39-43.

24. Булавенко О. В. Застосування регуляторів енергетичного обміну для корекції стрес-індукованої НЛФ в процесі прегравідарної підготовки / О. В. Булавенко, Т. Ф. Татарчук // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- Київ : Інтермед, 2007.- С. 669-677. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

25. Пат. 30766 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб діагностики недостатності лютеїнової фази менструального цикла / О. В. Булавенко, Т. Ф. Татарчук, В. В. Біктіміров; заявитель и патентообладатель Вінницький нац. мед. універ. ім. М.І. Пирогова.- №u20071264/21; заявл. 15.11.2007; опубл. 11.03.2008, Бюл. №13. (Здобувачем особисто оброблений матеріал, описані результати)