Анотація до роботи:

Хайтович М.В. Мітохондріальна недостатність у дітей з вегетативними дисфункціями: діагностика та лікування. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – Педіатрія. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена проблемі підвищення ефективності діагностики та лікування вегетативних дисфункцій у дітей. Встановлено, що однією з важливих ланок патогенезу вегетативних дисфункцій є вторинна мітохондріальна недостатність, що виникає на основі мітохондріального оксидативного стресу. Клінічні прояви мітохондріальної недостатності (церебрастенічний синдром, порушення когнітивних функцій, слабість, швидка втомлюваність, висока варіабельність артеріального тиску, приступи непритомності або схильність до гіпертензії) виникають на фоні надмірної активності симпатоадреналової і/або ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, посилення вільнорадикального окиснення, зниження оксидазотсинтазної функції ендотелію, окисного пошкодження мітохондріальної ДНК, порушення мітохондріального дихання, компенсаторного посилення немітохондріальної енергопродукції. Розроблено диференційовані схеми терапії з включенням препаратів з ноотропною, антиоксидантною, оксидазотмодулюючою та гіпотензивною дією.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми вегетативних дисфункцій у дітей шляхом розкриття механізмів формування вторинної мітохондріальної недостатності, визначення молекулярних, вегетативних та гуморальних факторів ризику, розробки та обґрунтування диференційованих підходів до комплексної медикаментозної терапії впливаючи на надмірну активність симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, мітохондріальний оксидативний стрес, ендотеліальну дисфункцію для підвищення ефективності їх лікування.

1. У переважної більшості (80-97%) дітей з вегетативними дисфункціями клінічні прояви астеноневротичного синдрому (скарги на слабість, швидку втомлюваність та головний біль, пов’язані з інтелектуальним навантаженням, значну метеочутливість) поєднуються з порушенням когнітивних функцій, підвищеною тривожністю, гіперсимпатикотонією вихідного вегетативного тонусу або реактивності, лабільністю артеріального тиску або його стабілізацією на високих цифрах, інколи вегетативними пароксизмами, що вказує на роль енергетичної (мітохондріальної) недостатності в патогенезі захворювання.

2. Виявлено, що надмірна активізація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у дітей з вегетативними дисфункціями асоціюється із схильністю до гіпертензії і раннім розвитком гіпертензивного екстенсивного ремоделювання міокарда лівого шлуночка, підвищенням швидкості клубочкової фільтрації нирок. Генетичний поліморфізм АПФ визначає вік клінічної маніфестації артеріальної гіпертензії. Так, у дітей з вегетосудинною дисфункцією за гіпертензивним типом з D/D генотипом АПФ стабільну артеріальну гіпертензію клінічно виявляли в середньому у віці (13,11±1,83) року, тоді як у хворих з I алелю - у віці (15,22±1,8) року (P<0,01).

3. У дітей з вегетативними дисфункціями відмічено порушення в системі синтезу оксиду азоту: в середньому рівень L-аргініну в крові хворих був достовірно нижчим від контрольних значень - (196,75±52,44) мкмоль/л проти (280,6±50,24) мкмоль/л (P<0,05); відмічено достовірно більшу частоту трансверсій G⁸⁹⁴T в 7-му екзоні гена ендотеліальної синтази оксиду азоту. Низькі рівні комплексів оксиду азоту з гемоглобіном в крові поєднувались із схильністю до артеріальної гіпертензії.

4. За допомогою експериментального дослідження встановлено захисну роль оксиду азоту, що синтезується в ендотелії судин, стосовно окисного пошкодження ендотелію (підвищення в 2,5 раза швидкості генерації супероксидного радикала-аніона в ендотелії аорти щурів при введенні інгібітора синтази оксиду азоту L-NAME).

5. Виявлено мітохондріальний оксидативний стрес у 91,4% дітей з вегетативними дисфункціями, про що свідчить підвищений (у 2-10 разів) рівень екскреції за добу маркерів окисного пошкодження мітохондріальної ДНК 8-гідрокси-2-деоксигуанозину та 8-оксигуаніну. Вміст арахідонової кислоти в мембранах еритроцитів дітей з вегетативними дисфункціями був у 4 рази нижчий від контрольних значень (P<0,01), що вказує на підвищення інтенсивності процесів ліпопероксидації.

6. У дітей з вегетативними дисфункціями відмічається компенсаторна активація немітохондріальної енергопродукції, про що свідчить високий рівень аденінових нуклеотидів в еритроцитах периферійної крові - (1,205±0,369) мкмоль/мл проти (0,95±0,217) мкмоль/мл в контролі (P<0,05) та гіперлактатемія (90% хворих). Найбільш виражені порушення енергопродукції характерні для хворих із стабільною артеріальною гіпертензією - в середньому рівень лактату в крові становив – (3,9±2,4) ммоль/л, що майже в 3 рази перевищує контрольні значення (P<0,05).

7. Виявлено високу амплітуду спектра ЕПР убісеміхінону в нейтрофільних гранулоцитах периферійної крові 75% дітей з вегетативними дисфункціями, що вказує на порушення у них мітохондріального дихання.

8. Відмічено порушення ультраструктури мітохондрій лімфоцитів периферійної крові у хворих з нестабільним артеріальним тиском: кількісні (зменшення кількості мітохондрій в лімфоцитах до 1-2) та якісні (ущільнений матрикс, невелика кількість крист). У хворих із стабільною артеріальною гіпертензією мітохондрії в лімфоцитах не визначаються, а лімфоцити в більшості випадків мають досить характерний фенотип: велика кількість вакуоль, нерівність ядра, що свідчить про схильність до апоптозу. Також для хворих із стабільною артеріальною гіпертензією характерна велика кількість ехіноцитів в крові.

9. У дітей з вегетативними дисфункціями виявлено достовірні (P<0,05 та P<0,01) кореляційні зв’язки між клінічними проявами захворювання, станом симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, параметрами мітохондріального оксидативного стресу, проявами мітохондріальної недостатності. Так, рівень ангіотензину І та індекс маси тіла корелювали з основними параметрами добового профілю артеріального тиску (r=0,35-0,55), висота першого спалаху ініційованої біохемілюмінесценції – з вегетативною реактивністю (r=0,82), рівень стимульованого НСТ-тесту - з рівнем ангіотензину І (r=0,32), рівень 8-гідрокси-2-дезоксигуанозину - з частотою скарг (r=0,44), ситуативною тривожністю (r=0,64), систолічною швидкістю на мітральному клапані (r=0,52), концентрація убісеміхінону - з середньодобовою частотою серцевих скорочень (r=0,67).

10. Застосування у дітей з нестабільним артеріальним тиском або лабільною артеріальною гіпертензією лікувального комплексу (ноофен + ТРИ ВІ плюс) протягом 1 місяця покращує самопочуття, когнітивні функції, добовий профіль артеріального тиску, практично ліквідує гіперлактатемію – зниження рівня лактату в середньому від (3,13±1,53) ммоль/л до (1,56±0,32) ммоль/л (P<0,01), покращує мітохондріальне дихання – зниження концентрації убісеміхінону в нейтрофільних гранулоцитах від (2,19±1,71) ум.од. до (1,5±0,7) ум.од. (P>0,05).

11. Комплекс лікування хворих із стабільною артеріальною гіпертензією або тривалою лабільною артеріальною гіпертензією протягом 6 тижнів, який включав ноофен, ТРИ ВІ плюс та антигіпертензивний препарат (небілет при симпатикотонії або еналаприл при ваготонії), показав високу його ефективність. Значне покращання добового профілю артеріального тиску поєднувалось з позитивною перебудовою ехоморфології серця та центральної гемодинаміки, ліквідацією гіперлактатемії та поліпшенням мітохондріального дихання (зниження концентрації лактату та убісеміхінону в 2,5 раза; P<0,05).