Дьяченко Павло Анатолійович. Клініко-патогенетичні особливості і оптимізація терапії у хворих на хронічний гепатит С : Дис... канд. наук: 14.01.13 - 2009.
Анотація до роботи:
Дьяченко П.А. Клініко-патогенетичні особливості і оптимізація терапії у хворих на хронічний гепатит С.– Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. – ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України», Київ, 2009.
Дисертація присвячена вивченню механізмів патогенезу хронічного гепатиту С і шляхів оптимізації терапії хворих на ХГС. Доведено, що хронічна HCV-інфекція тісно зв’язана з порушенням балансу регуляторних цитокінів, яке виникає внаслідок слабкої й неефективної відповіді вірусспецифічного клону Th1 лімфоцитів, що в свою чергу, обумовлено низкою обставин, серед яких інфекція й ураження найважливіших імуноцитів першої ланки імунної відповіді – професійних АПК (дендритних клітин та макрофагів), продукція вірусом інгібіторів диференціровки наївних Т лімфоцитів, пригнічення апоптозу інфікованих клітин та його стимуляція у відношенні ефекторів імунної відповіді, формування численних квазивидів у того ж самого пацієнта, що приводить до виснаження імунної системи й анергії. Показано, що при ХГС підвищується експресія цитокінів обох клонів Т-хелперів. Так, концентрація ІФН- зростає майже у 4 рази, ІЛ-2 – вдвічі, в той же час середня концентрація визначального медіатора другого клона Т-хелперних клітин ІЛ-4 у сироватці крові хворих на ХГС становила 558,9±45,7 пкг/мл, що у 10,7 разів перевищує рівень контролю. Хронічна інфекція викликає підвищення сироваткової концентрації основних прозапальних цитокінів IЛ-1, ФНП- та ІЛ-6 (105,1±19,9; 88,9±8,2 i 88,4±17,8 пкг/мл відповідно), які в 2,0, 7,1 i 2,5 рази перевищують контрольні показники (51,7±10,4, р<0,05; 12,5±4,1, р<0,01; 34,8±6,3, р<0,05, пкг/мл, відповідно). Стимуляція мононуклеарів периферійної крові (МПК) вірусспецифічними антигенами приводила лише до незначного підвищення синтезу основних цитокінів in vitro, що свідчить про виснаження адаптаційних механізмів імунної відповіді і падіння антивірусної реактивності.
Проведений аналіз можливості використання Ронколейкіну для лікування ХГС показав його хорошу переносимість, відсутність серйозних побічних ефектів, порівняно високу противірусну активність. Біохімічна відповідь була досягнута у всіх хворих, які отримували комбіновану терапію (ІФН плюс Ронколейкін), рання вірусологічна відповідь була досягнута у 70 % хворих. Монотерапія Ронколейкіном приводила до нормалізації рівня амінотрансфераз у 90 % пацієнтів, у 80 % хворих вірусне навантаження зменшувалося в середньому на 3 логарифми. Після закінчення лікування в крові двох пацієнтів вірус не визначався. Через 6 місяців після закінчення лікування стабільна вірусологічна відповідь досягнута у одного пацієнта, у решти рівень віремії не підвищувався.
У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі, що полягає у встановленні імунопатогенетичних закономірностей HCV-інфекції, які приводять до її хронізації й довічної персистенції вірусу гепатиту С, а також в патогенетичному обгрунтуванні включення в комплексну терапію хворих на ХГС рекомбінантного аналогу ІЛ-2 (ронколейкіну) та аналізі його клінічної ефективності.
1. У 33,0 % хворих не вдалося встановити зв’язок захворювання з певним фактором ризику інфікування. Дебют НСV-інфекції перебігав безсимптомно, без яскравої клінічної картини. В клінічній картині домінували гепатомегалія (100,0 %), астенічний (92,8 %) та диспепсичний (85,7 %) синдроми. З позапечінкових проявів (23,8 % хворих) найчастіше спостерігалася анемія (23,3 %), червоний плоский лишай (20,0 %), та автоімунний тиреоідит (33,3 %). Специфічні зміни в загальному аналізі крові не визначались.
2. Для HCV-інфекції в цілому характерне зменшення вмісту в крові зрілих Т-лімфоцитів, які несуть маркер CD3+, і субпопуляції Т-хелперів із фенотипом СD4+ (73,8 % хворих), в той час як кількість Т-клітин кілерів в цілому не змінюється (кількість ЦТЛ із фенотипом CD8+ дещо збільшується (41,2 % хворих), а NK-клітин із маркером CD16+ – падає майже вдвічі (56,3 % хворих). Це приводить до суттєвого зменшення імуно-регуляторного індексу (39,6 % хворих). Вміст В-лімфоцитів при хронічній HCV-інфекції зростає на 30-40 %. Значимо також зростає продукція імуноглобулінів.
3. Встановлена одночасна суперекспресія імунорегуляторного цитокіну ІФН- (139,7±45,8 пкг/мл) і ключового цитокіну Th2-клону Т-лімфоцитів ІЛ-4 (558,9±45,7 пкг/мл), що приводить до виснаження імунної системи: спостерігається слабка антитільна віруснейтралізуюча відповідь в той час, як ефект підвищеної продукції ІФН- не реалізується належним чином і в потрібному обсязі. Домінування ІЛ-4 визначає весь спектр імунопатологічних процесів, наслідком яких є персистенція вірусу і хронізація інфекції. Одночасне включення функцій Th1 i Th2 гальмує розвиток будь-якої форми імунної відповіді й приводить до розвитку імунодефіциту. Показано, що кількість одного з найважливіших прозапальних цитокінів ФНП-, не співпадає з очікуваною величиною біологічної активності. Це свідчить про наявність в крові систем, які обмежують реалізацію біологічних ефектів ФНП-.
4. При призначенні ронколейкіну у більшості випадків (89,7 %) хворі відзначали покращання самопочуття на тлі лікування. Як моно-, так і комбінована (із ІФН-2в – лаферобіоном) терапія ронколейкіном сприяє активації Т-клітинної ланки імунітету: збільшенню вмісту Т-лімфоцитів та їх CD4+ субпопуляції (40,4 % хворих), зменшенню кількості В-лімфоцитів та рівней імуноглобулінів. Використання ронколейкіну приводить до зменшення дисбалансу цитокінової регуляції імунної відповіді: зменшується рівень ФНП- (79,4 % хворих) й підвищується концентрація ІЛ-2 (75,4 % хворих). При одночасному порівняльному аналізі використання ронколейкіну для моно- і комбінованої терапії ХГС серйозних побічних ефектів, які б примусили призупинити терапію, зареєстровано не було.
5. Повна відповідь (біохімічна й вірусологічна) досягнута у 60 % пацієнтів. Рекомендована терапія з використанням ронколейкіну у наступних випадках:
пацієнтів із генотипом 1b вірусу, який погано піддається стандартній ІФН терапії
коли немає ефекту після комбінованої терапії із інтерфероном та рибавірином
якщо є непереносимість до одного з компонентів комбінованої терапії рибавірином і інтерфероном або спостерігається розвиток ускладнень при їх використанні
Публікації автора:
Дьяченко П.А. Діагностика і терапія вірусного гепатиту С / П.А. Дьяченко // Вісник СумДУ.-2004.-№ 11 (70).-С. 126-137.
Дьяченко П.А. Дифференцировка Т-лимфоцитов при хронических вирусных гепатитах / П.А. Дьяченко, Н.Д. Чемич // Вісник СумДУ.-2004.-№7(66).-С.173-184. (Здобувач здійснив аналіз літературних джерел, дослідження матеріалу, узагальнення результатів і сформулював висновки).
Дьяченко П.А. Интерфероны в патогенезе и лечении вирусных гепатитов / П.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Вісник СумДУ.-2005.-№7 (79).-С.35-44. (Здобувач здійснив пошук літературних джерел, провів аналіз матеріалу та узагальнення результатів і сформулював висновки).
Вміст інтерферону і фактору некрозу пухлин альфа у сироватці крові хворих на хронічні вірусні гепатити / [П.А. Дьяченко, Ю.Й. Кудрявець, А.Г. Дьяченко, А.О. Сніцар] // Вісник СумДУ.-2005.-№3(75).-С.111-117. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, описання і аналіз отриманих результатів).
Сироватковий рівень інтерферону і фактора некрозу пухлин у хворих, хронічно інфікованих вірусами гепатиту В та С / [П.А. Дьяченко, Ю.Й. Кудрявець, А.Г. Дьяченко, А.Д. Вовк] // Сучасні інфекції,-2005.-№1.-С.24-29. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
Аутоиммунные процессы при вирусных гепатитах / [П.А. Дьяченко, H.A. Галушко, А.Г. Дьяченко, Е.В. Коверга] // Імунол. та алергол.-2003.-№1.-С.22. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, описання і аналіз отриманих результатів).
Дьяченко П.А. Нарушение регуляции иммунного ответа при вирусных гепатитах / П.А. Дьяченко // Мат. II Республіканської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. Сумы, 2003, с.92-93
Дьяченко П.А. Клинические особенности хронических вирусных гепатитов В и С / П.А. Дьяченко // Мат. III Республіканської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. Суми, 2004, С. 124-125.
Дьяченко П.А., Цитокинемия в патогенезе хронических вирусных гепатитов / П.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Мат. 10-й Росс.конф. «Гепатология сегодня», 28-30.03.05, М.: Росс.ж.гастроэнтерол.гепатол.-2005.-Т.ХУ, №1.-С.12. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
Дьяченко А.А. Содержание интерферона и фактора некроза опухоли в крови больных хроническими вирусными гепатитами / А.А. Дьяченко, П.А. Дьяченко // Мат. V съезда гастроэнтерол. России, М.,3-6.02.2005.-С.237-238. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
Дьяченко А.А. Вирусспецифическая продукция цитокинов мононуклеарами периферической крови при хронической инфекции вирусами гепатита В и С / А.А. Дьяченко, П.А. Дьяченко // Мат. V съезда гастроэнтерол. России, М.,3-6.02.2005.- С.238-240. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
Дьяченко П.А. Сходство иммунопатогенетических мотивов персистенции гепатотропных вирусов / П.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Мат. VI Всеросс.конф. «Вирусные гепатиты», 24-26.05.2005.-С.88-89. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
Дьяченко П.А. Сучасний погляд на патогенез гепатиту С. Досвід лікування хворих Ронколейкіном / П.А. Дьяченко, А.Д. Вовк, А.Г. Дьяченко // Мат. VII з'їзду інфекціоністів України «Інфекційні хвороби - загальномедична проблема».-26-29 вересня 2006 р. Миргород.-С.42-43.
Дьяченко П.А. Содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а,) и иммунокомпетентных клеток у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) / П.А. Дьяченко, А.Д. Вовк, А.Г. Дьяченко // Мат. Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова "Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины", С.-Пб., 2006, С. 101-102. (Здобувач здійснював пошук літератури, проводив дослідження й приймав участь в аналізі та у загальненні результатів).
Дьяченко П.А. Досвід застосування препарату Ронколейкіну у хворих на хронічний гепатит С. / П.А. Дьяченко, А.Д. Вовк // Мат. науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів «Хвороби печінки в практиці інфекціоніста», Донецьк, 2007, С.40-42. (Здобувач здійснив пошук літературних джерел, провів аналіз матеріалу та узагальнення результатів і сформулював висновки).
Дьяченко П.А., Федорченко С.В., Дьяченко А.Г. Эффективность комбинированной терапии препаратами рекомбинантного интерлейкина-2 и рекомбинантного интерферона альфа-2в у больных с хронической НСV-вирусной инфекцией / Мат. Международного Евро-азиатского конгресса по инфекционным болезням, 7-го Симпозиума гепатологов Беларуси. 4-6 июня 2008 г. Витебск. С. 71-72. (Здобувач здійснив пошук літературних джерел, провіє аналіз матеріалу та узагальнення результатів і сформулював висновки).
Методика застосування «Ронколейкіну» при хронічному гепатиті С / [Дьяченко П.А., Вовк А.Д., Федоченко С.В., Ясеновий С.П.] // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я №220-2007. К., 2007.- 4 с. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів)
Методика застосування комбінованої терапії «Ронколейкіном» та «Лаферобіоном» при хронічному гепатиті С / [Дьяченко П.А., Вовк А.Д., Федоченко С.В., Ясеновий С.П.] // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я №221-2007. К., 2007 - 4 с. (Здобувачем зібрано матеріал, проведене його дослідження, статистична обробка та описання і узагальнення отриманих результатів).
