Анотація до роботи:

Черенько Т.М. Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції запально-нейроімунних порушень у хворих з ішемічним інсультом.
– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.15 – нервові хвороби. – Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика Міністерства охорони здоров’я України. – Київ, 2008.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування хворих з гострим ішемічним інсультом (ІІ) на основі вивчення найбільш важливих показників локальних запальних та нейроавтоімунних процесів, виявлення їх зв’язку з тяжкістю, перебігом та наслідками гострого періоду ішемічного інсульту, створення прогностичної моделі наслідку ішемічного інсульту з урахуванням запальних та нейроавтоімунних чинників, а також розробки і застосування патогенетично обґрунтованої та експериментально апробованої схеми неспецифічної протизапальної терапії з використанням мовалісу, пентоксифіліну, флогензиму.

Показано, що рівень післяішемічного локального запалення не тільки відображує вихідну тяжкість неврологічного статусу, а й впливає на еволюцію неврологічного дефіциту, визначає наслідки гострого періоду.

Раннє неврологічне погіршення супроводжується достовірним підвищенням вмісту фактора некрозу пухлини альфа, С-реактивного білка, глюкози та позначається на динаміці неврологічних функцій на 21-у добу. Учасники запальних та нейроавтоімунних реакцій здійснюють спільний односпрямований вплив на тяжкість неврологічних розладів при ішемічному інсульті.

Визначено показники післяішемічного запалення та нейроавтосенсибілізації, які на основі покрокового регресійного аналізу визнані незалежними та дали змогу підвищити точність прогнозу ішемічного інсульту.

В експерименті на щурах з фокальною церебральною ішемією виявлено вторинний нейропротекторний вплив неспецифічної протизапальної терапії, що супроводжувався достовірним зниженням кількості макро- та мікрогліальних клітин порівняно з “традиційно лікованими” тваринами.

Клінічна ефективність комбінованої протизапальної терапії зумовлена усуненням дисбалансу прозапальних та протизапальних цитокінів, що результувало вплив на різні ланки патогенезу запально-нейроімунних порушень при ішемічному інсульті в критичні для хворого строки.

1. У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і наукове вирішення актуальної проблеми – підвищення ефективності лікування ішемічного інсульту, що базується на дослідженні запально-нейроімунних порушень, встановленні зв’язку між їхніми найважливішими показниками та тяжкістю, перебігом і наслідками гострого періоду захворювання, розробці математичної моделі прогнозу тяжкості неврологічних розладів з урахуванням запально-нейроімунного статусу, а також застосуванні патогенетично обґрунтованої, експериментально апробованої схеми неспецифічної протизапальної комбінованої терапії.

2. За результатами клініко-неврологічного, магнітно-резонансно-томографічного та імунобіохімічного дослідження встановлено, що у першу добу після розвитку ішемічного інсульту в 31% випадків відбувалося раннє неврологічне погіршення, яке асоціювалось з вираженими явищами запалення в інфарктній ділянці та збільшенням вмісту прозапальних медіаторів в крові і позначалось на динаміці неврологічних функцій у кінці гострого періоду: кількість хворих з погіршенням або летальними наслідками на 21-у добу була достовірно більшою в групі хворих, що мали погіршення в перші дві доби порівняно з хворими без прогресуючого перебігу інсульту.

3. Локальне післяішемічне запалення в гострому періоді інсульту супроводжувалося підвищенням рівня ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б, ІЛ-4 та С-РП. Вміст ІЛ-6, ФНП-б та С-РП корелювали з розміром вогнища інфаркту та ступенем тяжкості неврологічних порушень за шкалою NIHSS, концентрації ІЛ-6 та С-РП тісно корелювали з тяжкістю стану при госпіталізації у 1-у добу захворювання, рівень ІЛ-4 – обернено корелював з неврологічним статусом у 1-у добу, ФНП-б – корелював з тяжкістю неврологічного дефіциту на 7-у добу, ІЛ-1в – не корелював з тяжкістю неврологічних розладів протягом усього періоду спостереження.

4. Встановлено взаємозв’язок між неврологічними проявами інсульту на 21-у добу та певною спрямованістю змін концентрації цитокінів у хворого: більше зниження концентрації ІЛ-6 і ФНП-б та водночас більший приріст концентрації ІЛ-4 на 7-у добу відповідали більшому регресу неврологічного дефіциту на 21-у добу. Це свідчить про те, що медіатори запалення беруть участь в прогресуванні церебрального післяішемічного пошкодження і впливають на еволюцію неврологічного дефіциту, а не лише відображують його початкову тяжкість.

5. Важливу роль у розвитку запального каскаду після виникнення гострої церебральної ішемії відіграють автоімунні реакції на специфічні антигени мозку – маркер глії S-100, основний білок мієліну (ОБМ) та нейронспецифічну єнолазу (НСЄ): вміст S-100 та НСЄ на 3-ю добу корелював з розміром ділянки ураження та тяжкістю інсульту на 21-у добу. Автоімунні реакції до НСБ в гострому періоді ішемічного інсульту характеризувалися певною динамікою та рівнем залежно від тяжкості неврологічних порушень: у хворих із середньо-тяжкими та тяжкими неврологічними розладами спостерігався достовірно підвищений рівень автоантитіл до ОБМ, S-100, НСЄ на 21-у добу, який переважав такий у хворих з легкими неврологічними порушеннями.

6. Встановлено прогностичне значення окремих показників післяішемічної запально-нейроімунної відповіді за методом покрокової логістичної регресії. Сприятливий наслідок “поліпшення неврологічних функцій” на 21-у добу прогнозується у разі: спаду концентрації ФНП-б на 7-у добу понад 24,9% з точністю прогнозу щодо поліпшення 60%, без такого – 86,8% (В=-0,061; К=1,517); спаду концентрації ІЛ-6 на 7-у добу понад 52,5% з точністю прогнозу щодо поліпшення 45,5%, без змін або з погіршенням – 79,3% (В=-0,048; К=2,43), спаду концентрації НСЄ понад 15% з 3-ї по 7-у добу (чутливість тесту 85%, специфічність 30%), спаду концентрації S-100 понад 32,4% (чутливість тесту 89,3%, специфічність 90%), при підвищенні вмісту ІЛ-4 в 2,25 разу порівняно з контролем (чутливість тесту 76,3%, специфічність 55,2%).

7. Показано, що рівень С-РП у 1-у добу після розвитку ішемічного інсульту відображував повноцінність відновлення неврологічних функцій у гострому післяінсультному періоді. Концентрації С-РП вищі за 13 мг/л, асоціювались з високим ризиком незадовільного перебігу або фатальних наслідків.

8. Проведені експериментальні дослідження на щурах з фокальною церебральною ішемією виявили позитивний вплив неспецифічної протизапальної терапії з використанням мовалісу та пентоксифіліну на структурно-морфологічні та функціональні порушення у тварин, які супроводжувалися обмеженням реакції локального запалення та нейропротекторною дією на тлі поліпшення церебрального кровотоку.

9. Показники запального процесу та нейроавтосенсибілізації тісно пов’язані між собою та корелюють з наслідками гострого періоду ішемічного інсульту; зменшення вираженості локальних запальних та нейроімунних реакцій асоціюється з поліпшенням мозкового кровотоку на 7-у добу та поліпшенням неврологічних функцій на 21-у добу.

10. Запропонована математична модель з використанням клініко-неврологічного, інструментального та лабораторно-імунобіохімічного дослідження дала змогу виявити значний внесок продуктів післяішемічного запалення та нейроавтосенсибілізації в розвиток локального запалення – важливого механізму тканинного та васкулярного пошкодження в гострому періоді ішемічного інсульту та визначити показники, які є незалежними прогностичними чинниками і дозволяють підвищити точність прогнозу наслідку інсульту, особливо на 3-ю – 7-у добу захворювання (коефіцієнт множинної регресії 0,91-0,98).

11. Включення до комплексної диференційованої терапії ішемічного інсульту комбінованої неспецифічної протизапальної терапії сприяло достовірному поліпшенню відновлення неврологічних функцій та його прискоренню, достовірно зменшувало частоту випадків раннього неврологічного погіршення (13,9%) порівняно з такою в групі контролю та при інших видах терапії, достовірно знижувало середній бал неврологічного дефіциту в групі хворих з комбінованою терапією на 21-у добу порівняно з аналогічним показником в групі контролю, а також на тлі лікування мовалісом та флогензимом. Частина хворих з погіршенням та летальними наслідками в основній групі була достовірно менша за таку при всіх інших лікувальних схемах та порівняно з контролем.

12. Отримані клініко-біохімічні та експериментальні дані дають підстави стверджувати, що комплексна терапія гострого інсульту має включати лікарські засоби, спрямовані на гальмування або усунення післяішемічного локального запалення (моваліс, пентоксифілін, флогензим). Використання їх є найдоцільнішим у лікуванні хворих з середньо-тяжким та тяжким неврологічним дефіцитом у перші 12 год після розвитку інсульту, а також пацієнтів з раннім неврологічним погіршенням, незалежно від обсягу неврологічного дефіциту і терапевтичного вікна.

Публікації автора:

1. Виничук С.М., Мяловицкая Е.А., Черенько Т.М. Опыт применения системной энзимотерапии в неврологии // Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения / Под ред. К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко. К.: МОРИОН, 2000. – С. 198-207. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання розділу).

2. Черенько Т.М. Нейроавтоімунні реакції до специфічних мозкових антигенів у хворих на ішемічний інсульт // Укр. вісн. психоневрол. – 2002. – Т. 10, – вип. 2. – №31. – С. 84-86.

3. Виничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: Эволюция взглядов на стратегию лечения. – К.: ООО Комполис, 2003.
   – 120 с. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання розділів).

4. Виничук С.М., Черенько Т.М. Клинико-иммунобиохимические корреляции в остром периоде ишемического инсульта // Зб. наук. праць Запорізької мед. акад. післядипломної освіти. – 2004. – Вип. 67.– Кн. 1.
   – С. 18-22. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, аналіз архівного матеріалу, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

5. Черенько Т.М. Маркеры воспаления и изменение церебрального кровотока у больных с различным клиническим течением инсульта // Серце і судини. – 2004. – №2. – С. 39-46.

6. Черенько Т.М., Ласкаржевская Н.М., Літовальцева Г.М. Вплив мовалісу на перебіг та наслідки інсульту // Кровообіг та гемостаз. – 2006. – №2. – С. 62-66. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, архівного матеріалу, клініко-імунобіохімічних змін, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

7. Черенько Т.М. С-реактивний протеїн у хворих з гострим порушенням мозкового кровообігу: його інформативність щодо оцінки клінічного перебігу та виходу гострого періоду захворювання // Кровообіг та гемостаз. – 2006. – №3.– С. 78-82.

8. Черенько Т.М. Оцінка ефективності застосування мелоксикаму в лікуванні хворих з ішемічним інсультом // Кровообіг та гемостаз.
   – 2006.– №4.– С. 107-111.

9. Черенько Т.М. Неврологічне погіршення в гострішому періоді інсульту та маркери запалення та нейронального пошкодження // Серце і судини. – 2006. – №4 (Додаток). – С. 506-511.

10. Віничук С.М., Черенько Т.М. Роль запального каскаду в пошкодженні ішемізованої тканини мозку – Віничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. – К.: Наук. думка, 2006. – С. 45-63.
    (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, архівного матеріалу, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання розділу).

11. Черенько Т.М. Динаміка рівня ІЛ-6 у гостріший період мозкового інсульту та відновлення неврологічних функцій під впливом системної ензимотерапії // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – №1.
    – С. 96-101.

12. Віничук С.М., Черенько Т.М. Роль флогензиму в обмеженні післяішемічного запалення (за результатами визначення ІЛ-6 у хворих в гострому періоді інфаркту мозку) // Лікарська справа. – 2007. – №3.
    – С. 80-84. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін,
    аналіз та узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

13. Черенько Т.М. Клініко-нейроавтоімунні кореляції у хворих з гострим ішемічним інсультом // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту
    ім. О.О. Богомольця. – 2007. – №1.– С. 101-105.

14. Віничук С.М., Черенько Т.М., Маркулан О.Л. Клініко-діагностичне значення ІЛ-4 в гострому періоді ішемічного інсульту // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту ім. О.О. Богомольця. – 2007.
    – №2-3. – С. 101-105. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, аналіз архівного матеріалу, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

15. Віничук С.М., Черенько Т.М., Маркулан О.Л. Динаміка неврологічних функцій у хворих з ішемічним інсультом та ФНП-альфа: клініко-імунохімічні кореляції // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту
    ім. О.О. Богомольця. – 2007. – №2-3. – С. 48-52. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, аналіз архівного матеріалу, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

16. Черенько Т.М., Носов А.Т., Бондарь Л.В. Структурні прояви нейропротекторної дії мовалісу та пентоксифіліну у щурів з фокальною церебральною ішемією // Лікарська справа. – 2007. – №4. – С. 65-72. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, морфологічних змін, експериментальні дослідження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

17. Віничук С.М., Черенько Т.М. Клініко-імунобіохімічна характеристика раннього неврологічного погіршення у хворих з ішемічним інсультом // Військова медицина України. – 2007. – Т. 7.
    – №1-2. – С. 29-33. (Черенько Т.М. Здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

18. Черенько Т.М. Раннє неврологічне погіршення при ішемічному інсульті: нейроімунобіохімічні та гемодинамічні порівняння // Зб. наук. праць Військово-медичної академії. – 2007. – Вип. 18. – С. 197-204.

19. Віничук С.М., Черенько Т.М., Ласкаржевська Н.М., Літовальцева Г.М, Трейтяк В.С. Корекція постішемічного запалення: застосування мелоксикаму в складі комбінованої терапії // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту ім. О.О. Богомольця. – 2007.– №4. – С. 191-195. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

20. Черенько Т.М., Бондарь Л.В., Черченко А.П., Хохлов О.І. Вплив неспецифічних протизапальних препаратів мелоксикаму та пентоксифіліну на відновлення неврологічних функцій та виживання щурів після фокальної церебральної ішемії // Нейронауки: теоретичні та клінічні аспекти. – 2007. – Т. 3. – №1-2. – С. 42-46. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, експериментальні дослідження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

21. Черенько Т.М. Клініко-гемодинамічні та запально-нейроавтоімунні зв’язки при ішемічному інсульті // Український неврологічний журнал. – 2008. – №1. – С. 37- 41.

22. Черенько Т.М. Запально-нейроімунні кореляції та відновлення неврологічних функцій у хворих з ішемічним інсультом // Наук. вісн. Національного мед. уні-ту ім. О.О. Богомольця. – 2008. – №1.
    – С. 156-160.

23. Черенько Т.М., Віничук С.М. Роль показників післяішемічної запальної та нейроавтоімунної відповіді у прогнозуванні тяжкості неврологічного дефіциту в гострому періоді інсульту // Укр. мед. часопис. – 2008. – №2. – С. 156-160. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, аналіз клініко-імунобіохімічних змін, аналіз та узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

24. Черенько Т.М. Постішемічне запалення: Сучасні погляди на необхідність та можливість терапевтичної корекції // Doctor. – 2006.
    – №39. – С. 22-24.

25. Черенько Т.М. Специфічні нейроавтоімунні реакції та відновлення неврологічних функцій у хворих з гострим інфарктом мозку // Міжнар. неврол. журн. – 2006. – №5(9). – С. 86-89.

26. Деклараційний патент України на корисну модель №10644, А61К38/43 Спосіб лікування ішемічного інсульту / Віничук С.М., Черенько Т.М., Заявл. 31.01.2005; Опубл. 15.11. 2005. Бюл №11. – С. 5.13.

27. Деклараційний патент України на корисну модель №11401, 7G01N33/48 Спосіб прогнозування перебігу і виходу ішемічного інсульту / Черенько Т.М., Заявл. 08.07.2005; Опубл.1 5.12. 2005. Бюл №12. – С.5.50.

28. Патент України на корисну модель №23237, МПК А61К31/16А61Р25/00 Спосіб лікування ішемічного інсульту / Віничук С.М., Черенько Т.М., Заявл. 31.01.2005; Опубл. 10.05. 2007. Бюл. №6. – С. 5.43.

29. Cherenko T.M., Vinichuk S.M., Lisiany N.I., Lubich L.D. Autosensibilization to the brain specific antigens in the patients suffering from ischaemic insult.: 32nd Scandinavian congress of neurology (Oulu, Finland, June 10-13, 1998): Poster Abstracts. – Oulu, 1998. – P. 53.

30. Cherenko T.M., Vinichuk S.M., Lisiany N.I., Lubich L.D.,
    Vinichuk S.M., Bruzgina T.S., Zavodnova Z.I., Ilyasch T.I. Some peculiarities of serum lipoproteins lipids fatty acids levels in the stroke-suffering patients –30th International Danube symposium for neurological sciences and continuing education. – (Krems, Austria, August 25-28, 1998). – Poster Abstracts. – Krems, 1998. – P. 56.

31. Черенько Т.М., Виничук С.М., Терзов А.И. Нейроаутоиммунные реакции в остром периоде ишемического инсульта и их динамика в процессе терапии препаратом флогензим – Матеріали наук.-практ. конф. “Нейроімунологія в неврології та нейрохірургії”, (25-26 квітня 2000 р., Київ). – К., 2000. – С. 85-86. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні та лабораторні дослідження, клінічні спостереження, статистичну обробку, наукові висновки, написання тез).

32. Віничук С.М., Черенько Т.М. Вплив лікування флогензимом на відновлення неврологічних функцій у хворих на ішемічний інсульт – 125 років Центральній міській клінічній лікарн: Зб. Наук.-практ. праць – К., 2000. – С. 155-158. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні та лабораторні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистична обробку, написання статті).

33. Черенько Т.М., Віничук С.М., Котлярський Б.Ю.,
    Головаха М.О. Оцінка ефективності комплексного лікування ішемічного інсульту з допомогою препарату енелбін – Актуальные вопросы диагностики и лечения сосудисто-мозговой недостаточности и распространенного атеросклероза. – К., 2003. – С. 30-36. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

34. Черенько Т.М., Виничук С.М., Маркулан О.Л. Воспалительно-нейроиммунные нарушения при ишемическом инсульте – Материалы XIV всерос. конф. “Нейроиммунология” и научн.-практ. конференции невропатологов, (19-22 мая 2005 г., Санкт-Петербург). – СПб., 2005.
    – С. 197. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні та лабораторні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

35. Черенько Т.М., Маркулан О.Л. Клініко-гемодинамічні та електрофізіологічні співставлення при лікуванні хворих на ішемічний інсульт препаратом енелбін – Ювілейний VIII з’їзд Всеукр. лікар. то-ва. (21-22 квітня 2005 р., Івано-Франківськ). – Івано-Франківськ, 2005.
    – С. 178. (Черенько Т.М. здійснила аналіз літератури, клініко-інструментальні дослідження, клінічні спостереження, узагальнення результатів, статистичну обробку, написання статті).

36. Черенько Т.М. Запальна відповідь при гострому ішемічному інсульті: можливості фармакологічної корекції – Матеріали 1-го Нац. конгресу “Інсульт та судинно-мозкові захворювання” (14-15 вересня
    2006 р., Київ). – К., 2006. – С. 51.

37. Черенько Т.М. Наслідки гострого ішемічного інсульту при застосуванні флогензиму та динаміка рівня ІЛ-6 – Матеріали Міжнар. мед.-фармац. конгресу “Ліки та життя” (7-10 лютого 2007 р., Київ). – К., 2007. – С. 56.

38. Головченко Ю.І., Маркулан О.Л., Черенько Т.М. Когнитивные и нейроиммунные нарушения у больных с ишемическим инсультом и риск повторных сосудистых событий – Матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю “Когнітивна діяльність при старінні” (29-30 січня 2008 р., Київ). – К., 2008. – С. 31-32.