Анотація до роботи:

Захараш А.Д. Клініко-морфологічна та функціональна характеристика стану гепатобіліарної системи у хворих з синдромом холестазу та його етіопатогенетична корекція. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.36 – гастроентерологія. Івано-Франківський державний медичний університет, Івано-Франківськ, 2008.

У дисертаційній роботі подане нове вирішення наукової проблеми: встановлення особливостей патогенезу, клінічного перебігу, лабораторної діагностики, морфологічних та морфометричних змін печінки у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу (ХГХ і ЦПХ) із розробкою сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень. У перебігу ХГХ і ЦПХ виявили більш виражені клінічні синдроми, порушення системи ПОЛ і ослаблення АОС. Встановлено зміни метричних показників еритроцитів (деформація, зменшенням площі, периметру). У хворих на ХГХ і ЦПХ порушений імунний статус із підвищенням рівня цитокінів ІЛ-1b, TNF-a, INF-g, ІЛ-6, і зменшенням ІЛ-2, ІЛ-4 на тлі значних порушень в Т- і В-ланці імунітету зі збільшенням рівня IgM, IgА, IgG.

Морфологічні і морфометричні порушення гепатоцитів є маркерами зменшення паренхіми печінки. Збільшення вмісту в крові колагену ІV свідчить за “капіляризацію” гемокапілярів печінки та ступінь фіброзу.

Корекція стану печінки у хворих на ХГХ і ЦПХ берлітіоном, ліпіном та урсофальком довела високу ефективність цих лікарських засобів в усуненні проявів холестазу і ослабленні процесів фібротизації в печінці.

У дисертаційній роботі подане теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми щодо встановлення патогенетичних особливостей, клінічного перебігу, лабораторної діагностики, цитокінового та імунного статусу, морфологічних та морфометричних змін печінки у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу з розробкою сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень.

1.Перебіг хронічного гепатиту з синдромом холестазу характеризується активною клінічною картиною, порівняно з хворими без синдрому холестазу: вираженість астено-вегетативного синдрому вірогідно різнилась між групами хворих на 26,36%, больового – на 14,60%, жовтяниці – на 80,77%. У біохімічній картині крові вірогідно підвищувався рівень загального і прямого білірубіну, тимолової проби, активність лужної фосфатази, g-глутамілтранспептидази, колагену IV.

2. У клінічному перебігу цирозу печінки з синдромом холестазу і без нього вираженість астено-вегетативного синдрому була вірогідно зменшена між групами хворих на 19,46%, диспепсичного синдрому – на 19,15%, абдомінально-больового – на 17,39%, жовтяниці – на 67,83%, гепатомегалії – на 25,00%. Ультрасонографічно: збільшення просвіту ворітної вени виявлено в 92,00% і 72,00%, потовщення стінки жовчного міхура – 46,00% і 36,00% і осад в просвіті –36,00% і 22,00%, спленомегалія – 74,00% і 68,00%. У клінічному аналізі крові – зменшення вмісту гемоглобіну, кількості еритроцитів, значне підвищення ШОЕ. Вірогідно різними були вміст загального і прямого білірубіну, активність АСТ і АЛТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, збільшення вмісту глобулінів і колагену IV.

3. Важливим патогенетичним фактором посилення важкості перебігу хронічного гепатиту і цирозу печінки на тлі холестазу є підсилення процесів ПОЛ, збільшення вмісту його вторинних продуктів. Розбалансованість антиоксидантної системи проявляється пригніченням протирадикальних систем (зменшення активності супероксиддисмутази у хворих на ХГХ і ХГ, ЦПХ і ЦП - на 21,40% і 41,52%, церулоплазміну – на 34,43% і 27,84%, насиченості трансферину залізом – на 5,52% і 3,24%, зростання активності каталази – на 3,73% і 7,53%, глутатіонпероксидази – на 25,32% і 46,30%, глутатіонредуктази – на 49,50% і 7,53%). Порушення оксидантно-прооксидантного гомеостазу відбивається на морфо-функціональних властивостях еритроцитів - морфометрично зменшується площа профілю і периметр еритроцитів. Прояви патологічного пойкілоцитозу і анізоцитозу значні зсуви в гістограмі розподілу еритроцитів за площею профілю у бік дрібних еритроцитів і в гістограмі розподілу за коефіцієнтом форми – у бік деформованих еритроцитів визначаються в більшому ступені при хронічному гепатиті і цирозі печінки з синдромом холестазу, ніж без нього.

4.Перебіг хронічного гепатиту і цирозу печінки з холестазом, порівняно з звичайним, маніфестується дисфункцією імунної відповіді і проявляється депресією рівнів загальних лімфоцитів (різниця між ХГХ і ХГ, ЦПХ і ЦП становить 6,34% і 9,02% (р<0,05), Т-лімфоцитів хелперів (11,69% і 23,76%, р<0,05), Т лімфоцитів активованих (27,16% і 31,91%, р<0,05), В-лімфоцитів загальних (6,25% і 9,12%, р<0,05), В-лімфоцитів активованих (36,84% і 44,00%, р<0,05) і збільшенням вмісту натуральних кілерів (37,29% і 6,82%, р<0,05) і лімфоцитів апоптичних (61,67% і 73,33%, р<0,05). Водночас відбувається збільшення в крові вмісту прозапальних цитокінів - ІЛ-1b (48,71% і 28,25%, р<0,05), TNF-a (25,78% і 157,45%, р<0,05), INF-g (14,28% і 94,27%, р<0,05), ІЛ-6 (175,16% і 133,86%, р<0,05) та зменшення рівня протизапальних інтерлейкінів - ІЛ-2 (15,87% і 13,03%, р<0,05), ІЛ-4 (2,67% і 18,47%) на тлі зростання титрів IgM, IgA i IgG.

5. У печінці хворих на хронічний гепатит із синдромом холестазу гістологічна картина поліморфна, виявляються запальні і некротичні зміни гепатоцитів, ознаки холестазу: гепатоцити центролобулярної зони заповнені жовчними пігментами, проміжної і перипортальної – в стані гідропічної дистрофії, між гепатоцитами окремі колагенові волокна, жовчні капіляри розширені зі згортками жовчі в просвіті, у портальних трактах лімфо-плазмоцитарна інфільтрація та вогнищева проліферація жовчних проток, помірні прояви фіброзу з рідкими септами. При цирозі печінки у хворих із синдромом холестазу спостерігали патогістологічні картини, характерні для дрібновузлового цирозу, цитоплазма гепатоцитів ІІ і ІІІ зони насичена жовчними пігментами, у портальних трактах проліферація жовчних проток на тлі перидуктального і периваскулярного фіброзу. Морфометричний аналіз підтверджує зменшення площі і ядер гепатоцитів, їх деформацію. Відбувається перерозподіл гепатоцитів за цими показниками у бік збільшення дрібних і деформованих клітин. Тобто робоча паренхіма печінки зменшується.

6. Комплексна терапія хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу зі включенням у лікувальну схему берлітіону і в більшій мірі берлітіону і ліпіну покращує клінічний перебіг захворювання, супроводжується зменшенням показників холестазу, покращанням функціонування захисних протирадикальних систем, зменшенням порушень морфо-функціональних властивостей еритроцитів, пригніченням активності прозапальних, особливо ІЛ-6, і зростання рівня протизапальних цитокінів (ІЛ-4), вираженого імуномодулюючого ефекту зі зменшенням кількості натуральних кілерів і апоптичних лімфоцитів.

7.Включення в комплексну схему лікування урсофальку призводить до істотного регресу клініко-лабораторної симптоматики у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу, збільшує антиоксидантні властивості крові, стабілізує інтерлейкіновий статус, відновлює субпопуляційний вміст лімфоцитів периферійної крові. Найбільш вагомо вплив урсофальку проявляється в регресії астено-вегетативного, больового та диспепсичного, жовтяничного та гепатомегалічного синдромів, зменшенні вмісту малонового альдегіду, зростанні активності супероксиддисмутази при хронічному гепатиті, підвищенні рівня ІЛ-2, зменшенні вмісту колагену ІV в крові.

8.При визначенні засобів патогенетичної терапії при хронічному гепатиті та цирозі печінки з синдромом холестазу слід враховувати участь тих чи інших ланок у розгортанні і хронізації запальних і фіброзувальних процесів, опираючись на особливості клініко-лабораторного перебігу, стану ПОЛ та АОС, цитокінового та імунного статусу кожного хворого. Берлітіон і ліпін у хворих на хронічний гепатит з синдромом холестазу мають більшу ефективність при явищах окисного стресу, порушенні системи антирадикального захисту, для відновлення запасів глутатіону, зменшення гіпоксії. Урсофальк у цього контингенту хворих, порівняно з берлітіоном і ліпіном, патогенетично має більший вплив щодо зменшення клінічних і лабораторних проявів холестазу, відновлення мембранного потенціалу, зменшення прозапальних і зростання рівня протизапальних цитокінів, дезактивації фіброзувальних процесів.

Публікації автора:

1 Дєльцова О.І., Геращенко С.Б., Захараш А.Д., Цеглинська В.М. Застосування комп’ютерної морфометрії в діагностиці захворювань печінки // Вісник проблем біології і медицини. – 2003. – Вип.1. – С.72-73. Здобувач провів забір матеріалу, вивчення біоптатів печінки. Співавтори проф.Дєльцова О.І. і Геращенко С.Б. надавали консультативну допомогу. Доц.Цеглинська В.М. оформляла статтю до друку.

2. Захараш А.Д. Морфометричне дослідження гепатоцитів при хронічному гепатиті // Вісник морфології. – 2005. – 11(1).- С.91-94.

3. Захараш А.Д. Вплив порушення антиоксидантної системи на стан гепатоцитів при хронічних егаптитах з холестатичним компонентом // Науковий вісник Ужгородського університету. – 2005. – вип.25. – С.73-76.

4. Захараш А.Д. Стан еритроцитів крові на фоні порушення системи антиоксидантного захисту у хворих на хронічні гепатити з ознаками холестазу // Буковинський мед. вісник.- 2005. – Т.9, №2. – С.103-104.

5. Захараш А.Д. Особливості клінічного перебігу хронічних гепатитів з холестатичним компонентом // Галицький лікарський вісник. – 2005. – Т.12, число 2. – С.17-19.

6. Захараш А.Д. Цитокіновий профіль крові у хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Світ медицини та біології. – 2005. - №2. –С.33-37.

7. Захараш А.Д. Імунний статус хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Український медичний альманах. – 2005. - №4. – С.66-68.

8. Захараш А.Д. Морфометричне дослідження гепатоцитів при цирозі печінки // Медицина сьогодні і завтра. – 2005. - №4. – С.12-14.

9. Захараш А.Д. Клінічний перебіг холестатичної форми цирозу печінки // Галицький лікарський вісник. – 2005. – Т.12, число 4. – С.105-107.

10. Захараш А.Д. Морфо-функціональний стан гепатоцитів на тлі порушення антиоксидантної системи при холестатичній формі цирозу печінки // Вісник морфології. – 2005. - №11(2). – С.278-280.

11. Захараш А.Д. Імунно-патогістологічні паралелі хронічного гепатиту з ознаками холестазу // Вісник наукових досліджень. – 2006. - №1. – С.27-29.

12. Нейко Є.М., Захараш А.Д., Дєльцова О.І. Патогенетичні особливості перебігу хронічного холестатичного гепатиту // Гастроентерологія. Міжвід. збірник. – Дніпропетровськ:Журфонд, 2006. – Вип.37. – С.115-124. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтори академік АМН України Нейко Є.М. і проф. Дєльцова О.І. надавали консультативну допомогу.

13. Захараш А.Д. Стан мембран гепатоцитів і еритроцитів у хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Морфология. – 2007. – Т.1, №1. – С.70-75.

14. Захараш А.Д. Іунологічні показники хворих на холестатичну форму цирозу печінки // Одеський медичний журнал. – 2006. - №1(93). – С.49-52.

15. Захараш А.Д. Продукція основних імунорегуляторних цитокінів при холестатичній формі цирозу печінки //Таврический медико-биологический вестник. – 2006. – Т.9,№1. – С.52-55.

16. Захараш А.Д. Роль цитокінів в апоптозі гепатоцитів при цирозі печінки // Вісник Сумського державного університету. Серія “Медицина”. – 2006. - №2(86). – С.147-152.

17. Нейко Є.М.Захараш А.Д. Результати лікування хронічного холестатичного гепатиту берлітіоном // Архів клін. медицини. – 2006. - №1. – С.51-53. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

18. Нейко Є.М., Захараш А.Д. Ефективність лікування хронічного холестатичного гепатиту берлітіоном // Запорожский медицинский журнал. – 2006. - №3(36). – С.14-17. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

19 Нейко Є.М., Захараш А.Д. Вплив берлітіону на перебіг холестатичної форми цирозу печінки та антиоксидантного стану хворих // Міжвідом. зб. “Гастроентерологія”, 2006, Дніпропетровськ, вип.38. – С.401-412. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

20. Захараш А.Д. Вплив комплексного лікування берлітіоном і ліпіном у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки // Вісник морфології. – 2007. - №13(2). – С.449-452.

21. Нейко Є.М., Захараш А.Д. Ефективність лікування хворих на хронічний холестатичний гепатит урсофальком // Український медичний альманах. – 2007. – Т.10,№3 (додаток). – С.22-24. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

22. Захараш А.Д. Урсофальк у лікуванні цирозів печінки з синдромом холестазу // Світ медицини та біології. – 2007. - №3. – С.58-61.

23. Нейко Є.М., Дєльцова О.І., Захараш А.Д., Геращенко С.Б. Гістофізіологія печінки (навчальний посібник). – Івано-Франківськ,2004. – 160 с. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз джерел літератури. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. подав ідею написання посібника. Проф.Дєльцова О.І. і проф.Геращенко С.Б. консультували морфологічну частину роботи.

24. Захараш А.Д. Компьютерная морфометрия в диагностике хронического гепатита // РЖГГК. – 2005. – Т.ІV, №1. – С.65.

25. Захараш А.Д. Віковий склад хворих на холестатичну форму хронічного гепатиту // Мат-ли конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присв’яченої памяті акад. В.В.Фролькіса. - 2006.- С.59.

26. Захараш А.Д. Клініко-морфологічна характеристика еритроцитів при лікуванні берлітіоном // Мат-ли Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, присв’ячена пам’яті академіка Л.Т.Малої. –2006, Харків. – С.40.

27. Захараш А.Д. Цитокиновый профиль крови больных холестатическим циррозом печени /РЖГГК. - 2006. –Т.ХVІ, №1. - С.54.

28. Захараш А.Д. Особливості цитокінового статусу хворих на хронічний холестатичний гепатит при лікуванні берлітіоном // Мaт-ли ХІ Конгресу СФУЛТ. – Полтава-Київ-Чікаго, 2006. – С.344-345.

29. Захараш А.Д. Стан еритроцитів хворих на холестатичний цироз печінки під впливом лікування берлітіоном // ІХ зїзд ВУЛТ. – Вінниця, 2007. – С.99-100.