Анотація до роботи:

Мороз Л.В. Хронічні вірусні гепатити В та С. Поширеність, клініко-морфологічні паралелі. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена питанням удосконалення та оптимізації діагностики хронічних вірусних гепатитів на основі вивчення їх поширеності, клінічних та морфологічних особливостей перебігу, співставлення клінічних, біохімічних та морфологічних проявів, ролі прозапальних цитокінів, показників оксидативного, нітрозативного стресу та медіаторів апоптозу у патогенезі захворювання та як предикторів ефективності терапії.

Виявлена висока інфікованість вірусами гепатитів В та С різних верст населення, їх домінуюча роль у формуванні хронічних захворювань печінки, що передбачає необхідність лікування таких хворих в спеціалізованих інфекційних стаціонарах. Встановлено, що хворі на ХГС переважають в етіологічній структурі хронічних вірусних гепатитів, більшість захворівших становлять особи молодого віку з парентеральним вживанням наркотичних речовин.

На основі комплексного морфофункціонального дослідження печінки уточнений механізм прогресуючого запального процесу при вірусному гепатиті В. Удосконалені морфологічні критерії діагностики гепатитів В і С на різних етапах запального процесу. Глибоко вивчено морфогенез хронічного гепатиту з поєднаною HBV/HCV інфекцією у співставленні з клінічними, лабораторними та вірусологічними маркерами інфекції.

У одних і тих самих хворих досліджені взаємозв’язки та співвідношення між окремими ланками патогенезу вірусного ураження печінки, що включають продукцію запальних цитокінів, активних форм кисню та азоту, ініціацію процесів апоптозу. Встановлено чіткий кореляційний зв’язок між ступенем запально-некротичних та фібротичних змін в печінці та вищезазначеними процесами.

На основі співставлення біохімічних, вірусологічних та морфологічних даних визначена діагностична цінність цитокінів, показників оксидативного, нітрозативного стресу та апоптозу, як критеріїв важкості запально-некротичних та фібротичних змін в печінці хворих на вірусні гепатити. Показано, що саме вірусна реплікація причетна до активації синтезу прозапальних цитокінів, накопичення заліза, активації процесів оксидативного та нітрозативного стресу, апоптозу.

З’ясовано, що традиційні лабораторні ознаки цитолізу, холестазу, фіброзу неповно репрезентують істинну картину ураження печінки, в той час як вміст медіаторів запалення та апоптозу тісно корелює з виразністю некротично-запальних та фібротичних змін в печінці. Доведено, що рівень запальних цитокінів, нітротирозину, карбонільних груп білків, сфінгозину, 1,2-диацилгліцерину та лізофосфатидилхоліну у хворих на хронічні гепатити з нормальною активністю трансаміназ та низькою реплікативною активністю вірусів адекватно відображає морфологічну картину вірусного ураження печінки.

В дисертації наведено узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється у визначенні інфікованості вірусами гепатитів В і С різних верст населення та етіологічної структури хронічних вірусних гепатитів; клініко-морфологічних особливостей їх перебігу; ролі прозапальних цитокінів, медіаторів апоптозу, нітрозативного та оксидативного стресу в патогенезі та лабораторній діагностиці хронічних вірусних гепатитів.

1. У обстежених донорів виявлено високий рівень інфікованості вірусами гепатитів В та С. За результатами визначення HBs-антигену поширеність HBV-інфекції серед донорів склала 1,9%, а доповнення спектру маркерів за рахунок анти-HBs, анти-HВе та анти-HВcor дозволило діагностувати HBV-інфекцію у 54,8% донорів. За даними дослідження анти-HCV серед донорів виявлено у 8,9%. При цьому у 63,4% інфікованих донорів наявність цих маркерів супроводжувалась клініко-біохімічними маніфестаціями HBV- та HCV- інфекції.

2. Високій рівень інфікованості вірусами гепатитів В та С виявлено у вагітних: HBs-антигену у 2,9%, анти-HCV у 4,2% обстежених. Доповнення спектру маркерів HВV-інфекції за рахунок анти-HBs, анти-HВе та анти-HВcor дозволило діагностувати її у 24,3% вагітних. У 30,8% інфікованих вагітних були виявлені клініко-біохімічні ознаки активності процесу.

3. Віруси ГВ та ГС займають домінуюче місце в формуванні ХЗП (67,4%), виступаючи як моно інфекція та мікст-патологія. Відсутність повної етіологічної розшифровки діагнозу призводить до лікування хворих з ХЗП, асоційованих з HВV/HСV без урахування фази інфекційного процесу.

4. В етіологічній структурі ХВГ основне місце займає ХГС (54,6%), що переважно реєструється у осіб молодого віку (50%), які вживають наркотичні препарати (54%). На ХГВ припадає 28,6% випадків. Основними клінічними проявами ХВГ були: астеновегетативний (77,1%), диспептичний (48,1%) та гепатомегалія (68,1%).

5. Наявність мікст-інфекції (В+С) за даними клініко-лабораторних досліджень не супроводжується додатковим зростанням важкості ураження печінки, характеризується середньоважким перебігом з переважанням коінфекції з реплікативною активністю HCV та інтегративною фазою HBV-інфекції, тоді як морфологічна картина цієї форми гепатиту проявляється більш глибокими фібротичними змінами та зростанням ступеню поліморфізму гепатоцитів.

6. Наявність та інтенсивність клінічних проявів, вірусної реплікації при ХГВ у 73,3% випадків співпадає з активністю запального процесу в печінці за даними морфологічного дослідження. При реплікативній фазі спостерігаються ознаки ХГ помірного ступеня, морфологічна картина при інтегративному ХГВ відповідає слабкому ступеню активності. В той же час при ХГС у 62,2% випадків значні морфологічні зміни в печінці не супроводжувалися адекватними клінічними проявами та вірусною реплікацією.

7. Масштаби змін рівнів цитокінів, показників оксидативного та нітрозативного стресу, апоптозу визначаються реплікативною активністю вірусів гепатитів, тривалістю захворювання і корелює з виразністю запально-некротичних та фібротичних змін в печінці.

8. Існує слабка кореляція між біохімічними показниками цитолізу та ІГА у хворих ХВГ (r = 0,46 для 54 хворих), яка мало диференціює різні ступені важкості морфологічних змін в печінці у цих пацієнтів.

9. У значної частини хворих на хронічні вірусні гепатити (24-26%) та 46% пацієнтів з HCV-цирозом печінки реєструється нормальний рівень показників цитолізу (АлАТ та АсАТ), не дивлячись на високу реплікативну активність вірусу, значні запально-некротичні зміни в печінці (індекс гістологічної активності - 4,00±0,42) та фібротичні зміни (індекс фіброзу -1,38±0,26). У 37% цих пацієнтів виявлялись депозити заліза. Для діагностики активності гепатиту у пацієнтів з нормальним рівнем трансаміназ можуть бути використані рівень запальних цитокінів, нітротирозину, карбонільних груп, заліза, сфінгозину, 1.2-диацилгліцерину та лізофосфатидилхоліну, аберантні значення яких виявляються у 50-78% таких пацієнтів

10. У 38% хворих на ХГС, 81% хворих HCV-цироз у 28% хворих на ХГВ+С та 19% хворих на ХГВ виявляється кріоглобулінемія, яка у більшості випадків поєднується з наявністю автоантитіл до фосфоліпідів, нуклеїнових кислот, ядер та мітохондрій. Вірусний гепатит з наявністю автоімунних розладів характеризується більш важким перебігом, наявністю позапечінкових проявів інфекції, більш значними морфологічними і лабораторними ознаками ураження печінки.

11. Фіброз печінки при хронічних вірусних гепатитах локалізується перицелюлярно, перисинусоідально; по ходу портального тракту і навколо тріад. Виявлено, що ступінь фіброзу печінки тісно корелює як з вмістом прозапальних цитокінів (r = 0,45-0,59), так і показниками апоптозу (r = 0,52-0,56).

Публікації автора:

1. Рудинский В.Ф., Мороз Л.В., Рудинский О.В. Современные аспекты патогенеза клиники, лечения и профилактики вирусных гепатитов А, Е, В, Д, С, G.- Вінниця: Друкарня ВДМУ ім. М.І. Пирогова, 2000.- 84 с. (Ідея і зміст глав 3, 4, 5, 6, 7, 11 належить дисертанту, Рудинський В.Ф. – глави 1, 2, 8, 9, 10, Рудинський О.В. – технічна допомога).

2. Мороз Л.В. Eфективність полісорба у хворих на вірусний гепатит та деякі механізми його фармакологічної дії // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 1997.- №11.- С. 21-23.

3. Мороз Л.В. Ускладнення та побічні ефекти інтерферонотерапії хронічних вірусних гепатитів // Інфекційні хвороби.- 1999.- №4.- С. 55-59.

4. Мороз Л.В. Патогенез, клініка, діагностика та класифікація автоімунного гепатиту // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 1999.- №3(2).- С. 464-467.

5. Мороз Л.В. Предиктори ефективності інтерферонотерапії // Сучасні інфекції.- 1999.- №2.- С. 74-78.

6. Мороз Л.В. Роль эхографического исследования печени с использованием метода денситометрии в диагностике хронических вирусных гепатитов // Вісник морфології.- 2000.- №6(1).- С. 119-122.

7. Мороз Л.В. Ехографічне дослідження селезінки у хворих на хронічні вірусні гепатит // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2000.- №4(1).- С. 37-39.

8. Мороз Л.В. Морфологічні зміни в печінці при хронічному вірусному гепатиті В на основі аналізу біопсійного матеріалу // Вісник морфології.- 2000.- №6(2).- С. 93-95.

9. Мороз Л.В., Кириленко Т.А. Досвід лікування віафероном хронічних вірусних гепатитів В та С // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2000.- №4(2).- С. 503-506. (ідея і зміст належать дисертанту, Кириленко Т.А. здійснила консультативну допомогу).

10. Мороз Л.В. Етіологічна структура хронічних вірусних гепатитів // Інфекційні хвороби.- 2000.- №2.- С. 22-24.

11. Мороз Л.В. Взаємозв’язок хронічного автоімунного і вірусного гепатиту С // Сучасні інфекції.- 2000.- №3.- С. 38-42.

12. Мороз Л.В., Біктіміров В.В., Поповіч О.О., Літинецький Б. Морфологічні зміни в печінці при аутоімунному гепатиті // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- №5(1).- С. 36-38. (Ідея і зміст належить дисертанту, Біктіміров В.В. – консультативна допомога, Поповіч О.О. і Літинецький Б. – технічна допомога).

13. Мороз Л.В. Ультраструктурні зміни в гепатоцитах при хронічному вірусному гепатиті В // Вісник морфології.- 2001.- №7(2).- С. 179-181.

14. Мороз Л.В. Рівень цитокінів ФНП-a, ІЛ-1b, ІЛ-6 та нітритів і нітратів у хворих на вірусні гепатити та цироз печінки // Сучасна гастроентерологія.- 2001.- №1(3).- С. 66-68.

15. Мороз Л.В. Морфологічні особливості активності та стадійності хронічного вірусного гепатиту В за даними пункційної біопсії печінки // Буковинський медичний вісник.- 2001.- Т. 5, №1-2.- С. 228-230.

16. Мороз Л.В. Показники нітрозативного стресу та ліпідні медіатори апоптозу у хворих на хронічний вірусний гепатит В // Сучасна гастроентерологія.- 2001.- №4 (6).- С. 23-25.

17. Мороз Л.В. Фібропластичні зміни в печінці при вірусних гепатитах В+С //Лабораторная диагностика.- 2001.- №4.- С. 51-52.

18. Мороз Л.В. Морфологічна верифікація вірусного гепатиту С за даними біопсійного дослідження // Інфекційні хвороби.- 2001.- №3.- С. 16-19.

19. Мороз Л.В. Ультраструктурні основи формування внутрішньо часточкового фіброзу печінки при хронічних вірусних гепатитах // Інфекційні хвороби.- 2002.- №1.- С. 35-37.

20. Мороз Л.В. Морфобіохімічні паралелі при хронічних вірусних гепатитах // Вісник морфології.- 2001.- Т.7, №2.- С. 233-235.

21. Мороз Л.В. Динаміка показників нітрозативного стресу та ліпідних медіаторів апоптозу у хворих на гострий вірусний гепатит В // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- №5(2).- С. 491-495.

22. Мороз Л.В. Рівень медіаторів запалення та апоптозу у пацієнтів з хронічним вірусним мікст-гепатитом В та С // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- №5(2).- С. 495-499.

23. Мороз Л.В. Прозапальні цитокіни як маркери ефективності інтерферонотерапії // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2002.- №6(1).- С. 80-83.

24. Мороз Л.В. Морфологічні зміни в печінці при змішаному хронічному гепатиті В і С // Вісник морфології.- 2001.- Т.7, №1.- С. 83-86.

25. Мороз Л.В. Розповсюдженість маркерів вірусних гепатитів В та С серед донорів / В сб. “Вирусные гепатиты с парантеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы».- Киев.- 2001.- С. 50-53.

26. Мороз Л.В. Клініко-морфологічні критерії активності хронічного вірусного гепатиту С / В сб. “Вирусные гепатиты с парантеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы».- Киев.- 2001.- С. 203-206.

27. Мороз Л.В. Опыт работы гепатологического центра / В сб. “Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы».- Киев.- 2001.- С. 338-341.

28. Рудинський В.Ф., Мороз Л.В., Никитюк М.П., Незгода І.І. Клініко-морфологічні особливості вірусного гепатиту А у носіїв HВsAg / в кн. «Нове в діагностиці та лікуванні вірусних хвороб».- Суми-Тернопіль, 1997.- С. 31-32. (Ідея і зміст належить дисертанту, Рудинський В.Ф. – консультативна допомога, Никитюк М.П. і Незгода І.І. – технічна допомога).

29. Мороз Л.В. Вплив a-інтерферону на монооксигеназну активність цитохрому Р450 у хворих на хронічні вірусні гепатити та в експерименті в щурів / Мат. наук.-практ. конф. “Вірусні гепатити і СНІД” і пленуму Асоціації інфекціоністів України.- Запоріжжя.- 1999.- С. 74-75.

30. Мороз Л.В. Полімеразна ланцюгова реакція в діагностиці HCV-інфекції / Мат. наук.-прак. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України “Нове в діагностиці і терапії інфекційних хвороб” 18-19 травня.- Львів, 2000.- С. 45-46.