Анотація до роботи:

Шатиркіна Т.В. Катехоламінергічні механізми знеболюючої дії неопіоїдних анальгетиків.– Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена одній з актуальних в сучасній медичній науці проблемі болю та регуляції больової чутливості, що розширює уявлення про механізми дії неопіоїдних анальгетиків, зокрема при больовому синдромі та може бути використано для оптимізації їх застосування або раціонального комбінування з другими препаратами в клініці.

Виявлено, що в формуванні вісцерального больового синдрому та реалізації антиноцицептивного ефекту амізону, мефенамінату натрію та, в меншому ступені, парацетамолу приймають участь a₂-, b₂- адренорецептори та D₂-дофамінові рецептори.

Показано, що катехоламінергічна система приймає участь в формуванні больових синдромів, які викликані запаленням та защімленням нервів. При цьому, зміни функціональної активності адренергічної системи не залежать від етіології болю, що виражається в зниженні рівня норадреналіну в гіпоталамусі та підвищенням рівня адреналіну крові, а дофамінергічної – розрізнюються в залежності від генезу болю, про що свідчить збільшення в гіпоталамусі вмісту дофаміну при периферичній мононейропатії на 12,9% та його зменшення на 14,3% при запаленні.

Водночас встановлено, що амізон призводить до підвищення функціональної активності адренергічної (підвищення рівня норадреналіну в гіпоталамусі та адреналіну крові на 10,7 і 97,6 % відповідно) та до зниження функціонування дофамінергічної (зниження рівня дофаміну в гіпоталамусі на 16 %) систем.

За допомогою квантово-хімічних розрахунків показано, що найбільш енергетично вигідними являються комплекси парацетамолу, мефенамінат- та диклофенак- аніонів з дофаміном, а амізону з адреналіном та норадреналіном.

1. На підставі порівняльного вивчення анальгезуючої активності амізону, парацетамолу та мефенамінату натрію на різних моделях експериментальних больових синдромів встановлено, що амізон найбільш ефективний в лікуванні больових синдромів, спричинених защемленнням нервів (вірогідне зниження інтенсивності болю на 51,9% для амізону, проти 30% для парацетамолу та 26% для мефенамінату натрію, Р<0,05), а також ефективний при болях, пов‘язаних як з утворенням кінінів (55,7%), так і з механічним подразненням больових рецепторів (51,7%). Мефенамінат натрію найбільш ефективний при больових синдромах при запаленні, коли парацетамол практично не активний.

   У формуванні вісцерального больового синдрому приймають участь центральні a₂- та b₂-адренорецептори, D₂- дофамінові рецептори, свідченням чого є зміна їх функціональної активності під впливом відповідних аналізаторів, що супроводжується розвитком анальгезії.

   В реалізації знеболюючої дії амізону, мефенамінату натрію і в меншому ступені парацетамолу, приймають участь a₂- та b- адренорецептори, оскільки стимуляція центральних a₂-адренорецепторів або блокада b₁ і b₂-адренорецепторів збільшують анальгезуючу дію цих препаратів. Амізон здатен підвищувати функціональну активність адренергічної (збільшення рівню норадреналіну в гіпоталамусі та адреналіну крові на 10,7% і 97,6 % відповідно, Р<0,05) та пригнічувати активність дофамінергічної (вірогідне зниження рівню дофаміну в гіпоталамусі на 16 %) систем.

   У формуванні больових синдромів, викликаних запаленням та защемленням нервів, приймає участь катехоламінергічна система, про що свідчать зміни рівнів катехоламінів у гіпоталамусі та крові експериментальних тварин. При цьому, зміна функціональної активності адренергічної системи (вірогідне зниження рівню норадреналіну у гіпоталамусі та підвищення вмісту адреналіну крові) не залежить від етіології болю, а дофамінергічної системи залежить від етіології болю (збільшення у гіпоталамусі вмісту дофаміну при периферичній мононейропатії на 12,9% та його зниження на 14,3 %при запаленні, Р<0,05) .

   За квантово-хімічними розрахунками амізон, парацетамол, мефенамінат- та диклофенак-аніони здатні утворювати міжмолекулярні комплекси з адреналіном, норадреналіном та дофаміном. Найбільш енергетично вигідними є комплекси парацетамолу, мефенамінат- та диклофенак-аніонів з дофаміном, для яких енергія утворення (DE) становить -6,0; -21,9; -24,2 ккал/моль відповідно, амізону – з адреналіном та норадреналіном (-7,5 та -6,5 ккал/моль відповідно).

   На підставі вивчення залежності анальгетичної дії амізону, парацетамолу, мефенамінату натрію та диклофенаку від енергії утворення відповідних комплексів з норадреналіном розраховане рівняння для прогнозування анальгетичної дії потенційних неопіоїдних анальгетиків:

   ЕД₅₀, мг/кг=102,95+5,30DE_{норадреналін}; при цьому n=4; r=0,92; F=11,52; p<0,05

   де: n-кількість сполук; r-коефіцієнт кореляції; F-критерій Фішера; p-рівень значущості.

Публікації автора:

1. Шатиркіна Т.В Фармакологічний аналіз участі катехоламінергічної системи в анальгезуючій дії неопіоїдних анальгетиків // Ліки. – 2001. – №1-2. – С. 99 – 102.

2. Бухтіарова Т.А., Бобкова Л.С., Хоменко В.С., Шатиркіна Т.В., Овруцький В.М. Моделювання і прогнозування біологічної активності неопіатних анальгетиків // Ліки. – 2001. – №3-4. – С. 74-80. (дисертантом проведено патентний пошук, виконані основні експериментальні дослідження, обробка і аналіз матеріалу, оформлення і підготовка матеріалів до друку).

3. Трінус Ф.П., Бухтіарова Т.А., Бобкова Л.С., Хоменко В.С., Овруцький В.М., Даниленко В.П., Шатиркіна Т.В. Квантово-хімічний аналіз механізму дії неопіатного анальгетика “Амізону” // Журнал АМН України. – 2001. – Т.7, №2. – С. 232-244. (дисертантом проведено патентний пошук, обробка і аналіз матеріалу, інтерпретація даних, оформлення статті, підготовка матеріалів до друку).

4. Бухтіарова Т.А., Бобкова Л.С., Шатиркіна Т.В. Комплекси амізону з гістаміном і апоензимом гістидиндекарбоксилази в механізмі його протизапальної дії // Медична хімія. – 2001. – №2. – С. 57-59. (дисертантом виконано літературний пошук, набір, обробку та аналіз матеріалу, інтерпретація даних, написання і оформлення статті, підготовка матеріалів до друку).

5. Бухтиарова Т.А., Хоменко В.С., Шатыркина Т.В., Ядловский О.Е.. Особенности анальгезирующей активности амизона при модуляции адренергических механизмов регуляции болевой чувствительности // Труды VIII Российского Национального конгресса “Человек и лекарство”. – Москва. – 2001. – С. 551.

6. Шатыркина Т.В. Анальгезирующая активность неопиоидных анальгетиков при модуляции катехоламинергических механизмов регуляции болевой чувствительности // Праці Конференції молодих вчених “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”. Київ. – 2000. – С. 43-45.

7. Бухтіарова Т.А., Шатиркіна Т.В. Квантово-хімічний аналіз взаємодії деяких анальгетиків з катехоламінами // Праці ІІ Національного з'їзду фармакологів України. Дніпропетровськ – 2001. – С. 34.