Анотація до роботи:

Черенок С.О. Каліксаренфосфонові кислоти. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена функціоналізації верхнього вінця каліксаренів фрагментами фосфонових, -гідроксиметилфосфонових, -амінометилфосфонових та метиленбісфосфонових кислот, дослідженню їх структури, стереохімії, комплексоутворення та фізіологічної активності отриманих сполук.

Показано, що утворення каліксаренбісфосфонатів проходить постадійно через стадії утворення каліксарен--гідроксиметилфосфонатів та фосфорильованих хінонметидів.

Встановлено, що амфіфільні каліксаренфосфонові кислоти та їх солі утворюють наночастинки (d=150-1200 нм) в водних розчинах та на поверхні розподілу фаз вода-повітря. Вивчено комплексоутворення каліксарен-біс--гідроксифосфонових кислот з амінокислотами та дипептидами. Показано, що ефективність зв’язування амінокислот (lgK = 3.46 - 4.6) залежить як від стереохімічної конфігурації хіральних атомів вуглецю каліксарен-біс--гідроксифосфонових кислот, так і від природи амінокислот. Каліксарен--амінометилфосфонові кислоти та каліксаренметиленбісфосфонові кислоти є ефективними інгібіторами лужних фосфатаз. Встановлено, що RR-каліксарен-біс--амінометилфосфонова кислота інгібує лужну фосфатазу з нирок свині в 50 разів сильніше, ніж ії SS-енантіомер.

1. Нікелькаталізованою реакцією Арбузова триалкілфосфітів з дибромо- та тетрабромокаліксаренами, які містять два або чотири гідрофобні алкільні замісники (С₁₀, C₁₂) на нижньому вінці макроциклу, синтезовані каліксаренфосфонати, котрі послідовною взаємодією з триметилбромосиланом та метанолом були перетворені в амфіфільні каліксаренфосфонові кислоти.

2. Встановлено, що амфіфільні каліксаренфосфонові кислоти утворюють на поверхні розподілу фаз вода-повітря стабільні ленгмюрівські плівки, здатні зв’язувати біологічно активні катіони K⁺, Na⁺, Ca²⁺ і Mg²⁺ з водної фази. Методом динамічного розсіювання світла та мікроскопії атомних сил показано, що амфіфільні каліксаренфосфонові кислоти та їх солі утворюють наночастинки (d = 150-1200 нм) в водних розчинах та на поверхні розподілу фаз вода-повітря. Отримані амфіфільні каліксарени є перспективними сполуками для створення нових систем доставки ліків.

3. Розроблені методи стереоселективного фосфорилювання диформілкаліксарену, які ведуть до утворення рацемічної та мезо форм каліксарен-біс--гідроксиметилфосфонової кислоти. При цьому показано, що приєднання натрієвих солей діалкілфосфітів до диформілкаліксарену йде з утворенням виключно мезо форми. В той же час приєднання до диформілкаліксаренів триалкілфосфітів в присутності хлористого водню приводить до утворення рацемічної форми з діастереоселективним надлишком 70-86 %.

4. Реакцією моноформіл- та диформілкаліксаренів з діалкілфосфітами в присутності надлишку металічного натрію синтезовані каліксаренмоно- та диметиленбісфосфонати. Встановлено, що реакція проходить постадійно через утворення каліксарен-біс--гідроксиметилфосфонатів та фосфорильованих хінонметидів. Взаємодією каліксаренметиленбісфосфонатів з триметилбромосиланом та метанолом синтезовані каліксаренметилен-бісфосфонові кислоти.

5. Розроблені умови діастереоселективного приєднання (d.e. 80 – 95 %) діетилфосфіту до C=N зв’язку хіральних моноіміно- та діімінокалікс[4]аренів. Отримані індивідуальні RS, SR діастереомери каліксарен-моно--N-a-фенілетиламінометилфосфонатів та RSSR, SRRS діастереомери каліксарен-біс--N-a-фенілетиламінометилфосфонатів.

6. Каталітичним гідрогенолізом діастереомерів каліксарен- амінофосфонатів отримані R і S енантіомери каліксарен-моно-a-амінометилфосфонатів та RR і SS діастереомери каліксарен-біс-a-амінометилфосфонатів. Їх взаємодією з триметилбромосиланом та метанолом синтезовані оптично чисті R і S енантіомери каліксарен-моно--амінометилфосфонової кислоти та RR і SS діастереомери каліксарен-біс--амінометилфосфонової кислоти.

7. Методом калориметричного титрування та комп’ютерного моделювання вивчено комплексоутворення каліксарен-біс--гідроксифосфонових кислот з амінокислотами та дипептидами. Показано, що ефективність зв’язування амінокислот (lgK = 3.46 - 4.6) залежить як від стереохімічної конфігурації хіральних атомів вуглецю каліксарен-біс--гідроксифосфонових кислот, так і від природи амінокислот.

8. Показано, що каліксарен--амінометилфосфонові кислоти та каліксаренметиленбісфосфонові кислоти є ефективними інгібіторами лужних фосфатаз. Встановлено, що RR-каліксарен-біс--амінометилфосфонова кислота інгібує лужну фосфатазу з нирок свині в 50 разів сильніше, ніж ії SS-енантіомер.

Публікації автора:

1. Cherenok S., Dutasta J.-P., Kalchenko V. Phosphorus-containing chiral macrocycles // Current Organic Chemistry.-2006.-Vol.10.-P. 2307-2331. (Здобувачем здійснено збір, класифікацію та аналіз літературних джерел, підготовку таблиць, схем та робочого варіанту статті).

2. Houel E., Lazar A., Da Silva E., Coleman A.W., Solovyov A., Cherenok S., Kalchenko V. Interfacial interaction of cations with amphiphilic dihydroxyphosphonylcalix[4]arene mesosystems // Langmuir.-2002.-Vol. 18.-P. 1374-1379. (Здобувачем здійснено синтез амфіфільних каліксаренфосфонових кислот, проаналізовано спектральні дані отриманих сполук).

3. Vovk A.I., Kalchenko V.I., Cherenok S.A., Kukhar V.P., Muzychka O.V., Lozynsky M.O. Calix[4]arene methylenebisphosphonic acids as calf intestine alkaline phosphatase inhibitors // Org. Biomol. Chem.-2004.-Vol.2.-P.3162 – 3166. (Здобувачем здійснено синтез вихідних сполук та цільових каліксаренбісфосфонових кислот, аналіз спектральних даних отриманих сполук, підготовку робочого варіанту статті).

4. Zielenkiewicz W., Marcinowicz A., Poznanski J., Cherenok S., Kalchenko V. Complexation of isoleucine by phosphorylated calix[4]arene in methanol followed by calorimetry, NMR and UV–VIS spectroscopies, and molecular modelling methods // Journal of Molecular Liquids.-2005.-Vol.121.-P.8-14. (Здобувачем здійснено синтез вихідних речовин та цільової каліксарен-біс--гідроксифосфонової кислоти, аналіз спектральних даних отриманих сполук).

5. Cherenok S., Vovk A., Muravyova I., Shivanyuk A., Kukhar V., Lipkowski J., Kalchenko V. Calix[4]arene -Aminophosphonic Acids: Asymmetric Synthesis and Enantioselective Inhibition of Alkaline Phosphatases // Organic Letters.– 2006.–Vol.8.– P.549-552. (Здобувачем здійснено синтез вихідних речовин та цільових каліксарен--амінофосфонових кислот, аналіз спектральних даних отриманих сполук, підготовку робочого варіанту статті).

6. Zielenkiewicz W., Marcinowicz A., Cherenok S., Kalchenko V., Poznanski J. Phosphorylated calixarenes as receptors of L-amino acids and dipeptides: calorimetric determination of Gibbs energy, enthalpy and entropy of complexation // Supramolecular Chemistry.– 2006.– Vol.18. – P.167-176. (Здобувачем здійснено синтез діастереомерно чистих каліксарен-біс--гідроксифосфонових кислот, аналіз спектральних даних отриманих сполук)

7. Zielenkiewicz W., Marcinowicz A., Poznanski J., Cherenok S., Kalchenko V. Calorimetric, NMR and UV investigations of aliphatic L-amino acids complexation by calix[4]arene bis-hydroxymethylphosphonous acid. // J. Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry.–2006.– Vol.55.– P.11-19. (Здобувачем здійснено синтез рацемічної форми каліксарен-біс--гідроксифосфонової кислоти, аналіз спектральних даних отриманих сполук).

8. Kalchenko V., Cherenok S., Solovyov A., Muzychka O., Vovk A., Kukhar V. Bio-relevant calixarene phosphonic asids // 16-International Conference on Phosphorus Chemistry. Abstracts.-Birmingham, UK, 2004.-P. 84.

9. Черенок С., Кальченко О., Кальченко В., Мартинович A., Познанський Я., Зеленкевич В. Синтез та комплексоутворення каліксаренфосфонових кислот з амінокислотами // ХХ Українська конференція з органічної хімії. Зб. тез. - Одеса, 2004. – С. 584.

10. Cherenok S., Boyko V., Yakovenko A., Kalchenko O., Kalchenko V. Chiral calixarene receptors // Moldavian-Polish-Ukrainian Symposium on Supramolecular Chemistry. Abstracts.-Chishinau, 2005.-P. 59.

11. Cherenok S., Vovk A., Muravyova I., Marcinowicz A., Poznanski J., Kukhar V., Zelenkiewicz W., Kalchenko V. Bio-relevant derivatives of calixarene phosphonic acids // Moldavian-Polish-Ukrainian Symposium on Supramolecular Chemistry, Abstracts.-Chishinau, 2005.-P. 23.