Анотація до роботи:

Чешук В.Є. Індивідуалізація комплексного лікування хворих на рак молочної залози І-ІІ стадій. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія.- Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України, Київ, 2003.

На основі результатів обстеження 716 хворих на рак молочної залози (РМЗ) І-ІІ стадій та експериментального дослідження 39 щурів-самок розроблено диференційований підхід щодо проведення органозберігаючих операцій (ОЗО) і одномоментної підшкірної мастектомії за оригінальною методикою. Обґрунтовано проведення індивідуалізованого адювантного хіміо-гормонального лікування хворих на основі визначення чутливості експлантатів РМЗ in vitro до протипухлинних препаратів. Показано, що ОЗО є ефективними у хворих на РМЗ в І стадії захворювання. В ІІ стадії під час хірургічного лікування слід проводити одномоментну підшкірну мастектомію з ендопротезуванням за допомогою протезів з поліакриламідного гелю (ПААГ) для відновлення форми молочної залози. Встановлено, що для планування ад’ювантного системного лікування, доцільно визначати експресію білка р53, білка HER-2/neu, рецепторів естрогену та прогестерону в клітинах РМЗ.

Призначення індивідуалізованої ад’ювантної гормонотерапії та хіміотерапії на основі результатів культивування експлантатів РМЗ з гормональними та цитостатичними препаратами покращує 2-річну безрецидивну виживаність хворих на 17% в порівнянні з хворими, яким в післяопераційному періоді застосовували стандартні схеми адювантної хіміо- та гормонотерапії.

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення проблеми підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози (РМЗ), що виявляється в розробці диференційованого підходу щодо проведення органозберігаючих операцій (ОЗО) і одномоментної підшкірної мастектомії, та обґрунтовано проведення індивідуалізованого адювантного хіміо-гормонального лікування на основі визначення чутливості експлантатів РМЗ in vitro до протипухлинних препаратів.

2. Ретроспективний аналіз результатів лікування хворих на РМЗ показав, що ад’ювантна хіміотерапія покращує виживаність хворих на РМЗ з метастазами в лімфатичних вузлах на 30% (p<0,05). Індивідуалізовані показання для проведення ад’ювантної хіміотерапії у хворих на РМЗ з T1N0M0, T2N0M0 стадіями повинні грунтуватись на результатах визначення експресії РЕ, РП, білків р53, HER-2/neu та на оцінці характеру росту експлантатів з протипухлинними препаратами.

3. Обґрунтовано, що ОЗО у хворих на РМЗ у першій стадії (T1N0M0) є ефективним методом лікування і в порівнянні з мастектомією характеризується кращим рівнем якості життя. Встановлено, що збереження малого грудного м’язу при виконанні пахвової лімфаденектомії в складі ОЗО не впливає на радикальність операції і сприяє ефективнішій реабілітації хворих на РМЗ.

4. Застосування ОЗО хворим на РМЗ з T2N0M0 стадією в порівнянні з мастектомією є малоефективним методом лікування, про що свідчить зростання в 2,2 рази частоти розвитку рецидивів, а також на 6,4% частоти прогресування захворювання.

5. Розроблено оригінальний спосіб мастектомії з одномоментним ендопротезуванням молочної залози при використанні для пластики ПААГ “Інтерфал”. Методика пластики забезпечує фіксацію ендопротеза в тканинах і відділяє його від швів на шкірі м’язевим шаром. Доведено, що при підшкірній імплантації висушеного ПААГ швидко утворюються сполучнотканинна капсула навколо імплантату, що сприяє фіксації його в тканинах; доведена принципова можливість насичення ПААГ цитостатиками і показана здатність хіміопрепарату проникати в оточуючі тканини.

6. Встановлено, що одночасна дія ІЛ-2 з етинілестрадіолом або медроксипрогестерон ацетатом характеризується більшим пригніченням росту експлантатів у порівнянні з пригніченням росту під впливом тільки гормональних препаратів. Пригнічення росту експлантатів пухлин під впливом гормонів може слугувати показанням для лікування цими препаратами; стимуляція росту експлантатів під впливом гормональних препаратів свідчить про показання для застосовування антагоністів даних гормонів.

7. Пригнічення росту експлантатів пухлин під впливом цитостатиків може бути критерієм для проведення індивідуалізованої ад’ювантної хіміотерапії у даних хворих.

8. Пригнічення росту експлантатів під впливом цитостатиків в 33,3% випадків поєднується з експресією білка HER-2/neu та відсутністю експресії рецепторів гормонів; присутність одночасної експресії в клітинах пухлин РЕ, РП та HER-2/neu поєднується зі стимуляцією росту експлантатів.

9. Експресія мутантного білка р53 в клітинах РМЗ супроводжується відсутністю чутливості експлантатів до цитостатичних препаратів. Ко-експресія білків р53 і HER-2/neu у більшості випадків поєднується з відсутністю чутливості експлантатів як до цитостатичних, так і гормональних препаратів.

10. Призначення індивідуалізованої ад’ювантної гормоно- та хіміотерапії на основі результатів культивування експлантатів РМЗ з гормональними та цитостатичними препаратами покращує 2-річну безрецидивну виживаність хворих на 17% (p<0,05).

Публікації автора:

1. Чешук В.Є. Можливості індивідуалізації ад’ювантної хіміотерапії раку молочної залози// Український хіміотерапевтичний журнал.-2003.-№1.- С. 49-53.

2. Чешук В.Е. Экспериментальное обоснование подкожной имплантации биогеля ПААГ «Интерфалл», обработанного циклофосфамидом, в клинической практике//Актуальные проблемы медицины и биологии.-2002.- №2.- С. 222-228.

3. Чешук В.Є. Сучасні аспекти гормонотерапії раку молочної залози// Ліки України.-2003.-№10.- С.17-18.

4. Савінська Л.О., Усенко В.С., Лизогубов В.В., Погрібний П.В., Пальчевський С.С., Овчаренко Г.В., Чешук В.Є., Гут І.Т., Мацука Г.Х., Філоненко В.В. Експресія a- та b-ізоформ p70S6K у клітинних лініях та пухлинах молочної залози людини// Біополімери і клітина.- 2003.- Т.19,№1.- С. 64-70. (Особистий внесок дисертанта: автор оперував хворих, набирав матеріал для дослідження).

5. Чешук В.Е., Захарцева Л.М., Бережная Н.М. Изучение чувствительности эксплантатов рака молочной железы к химиопрепаратам// Онкология.-2002.-Т.4, №4.-С.263-267. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, аналіз результатів культивування експлантатів, написання статті).

6. Чешук В.Е., Ковальчук Е.В., Бережная Н.М. Влияние интерлейкина-2, стероидных гормонов на рост эксплантатов рака молочной железы// Онкология.-2003.-Т.5, №1.- С.23-25. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, аналіз результатів культивування експлантатів, написання статті).

7. Чешук В.Є., Дроздов В.М., Зайчук В.В. Віддалені результати лікування раку грудної залози I-II стадій// Лікарська справа.- 2003.-№3-4.-С.95-100. (Особистий внесок дисертанта: аналіз архівних даних, написання статті).

8. Зотов А.С., Бычков В.В., Чешук В.Е. Предварительная оценка факторов риска диффузного фиброаденоматоза и рака молочной железы//Ліки України.- 2003.- №5.- С. 21-23. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, аналіз результатів).

9. Garmanchuk L.V., Cheshuk V.E., Markeeva N.V., Zaychuk V.V., Hobta А.I., Dasyukevich О.I., Yanchiy О.V., Solyanik G.I. EGF receptor level in surgically resected specimens of human breast cancers// Experimental oncology.-2003.-Vol.25,N2.- P.136-137. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, спостереження за хворими, аналіз результатів).

10. Чешук В.Е., Яремчук А.Я., Ковальчук Е.В., Захарцева Л.М., Дроздов В.М., Спивак С.И.,Винничук Ю.Д., Козленко А.В., Бережная Н.М. Разработка подходов к выбору гормонотерапии при раке молочной железы// Онкология.-2002.-Т.4,№2.-С.99-102. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, аналіз результатів культивування експлантатів, написання статті).

11. Чешук В.Є, Дроздов В.М., Нейман А.М., Зотов О.С., Захарцева Л.М., Анікусько М.Ф., Зайчук В.В., Сидорчук О.І. Хірургічне лікування ранніх стадій раку молочної залози// Клінічна хірургія.-2002.-№11-12.-С.104-107. (Особистий внесок дисертанта: виконання операцій, збір даних, аналіз, написання статті).

12. Чешук В.Є., Кречковський О.В., Кречковська В.В., Дроздов В.М., Сидорчук О.І., Анікусько М.Ф., Зайчук В.В. Ефективність застосування велико-фракційного передопераційного опромінення в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози// Буковинський медичний вісник.-2002.-Т.6,№3.- С.123-125. (Особистий внесок дисертанта: аналіз результатів лікування).

13. Воронін С.П., Пахлов С.М., Чуйко О.О., Яремчук О.Я., Чешук В.Є., Яремчук І.О., Анікусько М.Ф.Застосування суспензій СИЛІКСУ у післяопераційній хіміотерапії раку молочної залози// Ліки.-2000.-№5.-С.52-55. (Особистий внесок дисертанта: оперував хворих, проводив хіміотерапевтичне лікування).

14. Яремчук О.Я., Чешук В.Є., Анікусько М.Ф, Яремчук І.О. Застосування ентеросорбції для профілактики токсичних ускладнень хіміотерапії та променевої терапії в комплексному лікуванні раку молочної залози// Вісник Вінницького Державного медичного університету.-1999.-Т.3,№1.-С.257. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, спостереження за хворими, аналіз результатів).

15. Чешук В.Є., Яремчук О.Я., Зотов О.С. Порівняльний аналіз деяких видів поліхіміотерапії у складі комплексного лікування раку молочної залози//Український науково-медичний молодіжний журнал.-1997.-№1-2.- С.58-59. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу , написання статті).

16. Чешук В.Є.,Зотов О.С., Яремчук О.Я. Клініко-рентгенологічні паралелі в діагностиці раку молочної залози//Український науково-медичний молодіжний журнал.-1997.-№3.- С.63-65. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, спостереження за хворими, аналіз результатів, написання статті).

17. Яремчук А.Я., Вакуленко Г.А., Чешук В.Е. Перспективы раннего прогнозирования онкозаболеваний// Актуальные проблемы медицины и биологии.-2000.-№1.-С.262-269. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, аналіз результатів).

18. Яремчук А.Я., Чешук В.Е., Аникусько Н.Ф. Неоадьювантная химиотерапия в составе комплексного органосохраняющего лечения рака молочной железы// Онкология .-1999.- №4.- С.309-311. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, аналіз результатів, написання статті).

19. Яремчук А.Я., Зотов А.С., Чешук В.Е., Аникусько Н.Ф., Захарцева Л.М., Дятел М.В., Кравченко А.В., Лобанова О.Е., Сидорчук О.И. Оценка клинической эффективности применения надропарина кальция при хирургическом лечении рака молочной железы//Вопросы окологии.-2003.-Т.49,№2.-С.205-208. (Особистий внесок дисертанта: виконання операцій, збір та аналіз даних).

20. Чешук В.Є., Гарманчук Л.В., Зайчук В.В., Дасюкевич О.І., Пясковська О.Н. Виявлення експресії рецептора епідермального фактора росту та білка-супресора р53, як прогностичних факторів раку молочної залози// Вісник наукових досліджень.-2003.-№3.-С.12-13. (Особистий внесок дисертанта: збір матеріалу, спостереження за хворими, аналіз результатів).

21. Пат.30404 А UA, МКІ А 61 В 17/00 Спосіб радикальної мастектомії. Яремчук О.Я.,Чешук В.Є., Кравченко О.В. № 98031455; Заявлено 24.03.98. Опубл. Бюл. № 8, 29.12.99. Розподіл інтелектуальної власності у винаході – Чешук В.Є. -40%. Підготовив матеріали для патентування способу.

22. Пат. № 35447 А UA, МКІ А 61 К 31/695 Спосіб профілактики та лікування диспептичного синдрому під час хіміотерапії раку молочної залози. Яремчук О.Я, Чешук В.Є., Анікусько М.Ф. Спосіб. № 99105622; заявл.14.10.1999, опубл. Бюл.№2. Розподіл інтелектуальної власності у винаході – Чешук В.Є. -40%. Оперував хворих, розробляв метод.

23. Пат. № 35452 А UA, МКІ А 61 К 31/695 Спосіб профілактики сером після хірургічного лікування раку молочної залози. Яремчук О.Я. , Чешук В.Є., Анікусько М.Ф. № 99105630; заявл 14.10.1999, опубл. 15.03.2001 Бюл №2. Розподіл інтелектуальної власності у винаході – Чешук В.Є. -40%. Оперував хворих, розробляв метод.

24. Пат. № 44635 А UA, МКІ А 61 К 39/00, A61N5/00 Спосіб імунотерапії раку молочної залози. Яремчук О. Я., Потебня Г.П., Чешук В.Є., Зайчук В.В., Лісовенко Г.С. № 2001064320; заявл. 21.06.2001, опубл.15.02.02 Бюл.№2. Розподіл інтелектуальної власності у винаході – Чешук В.Є. -35%. Оперував хворих, розробляв метод.

25. Пат. 44645 A UA, МКІ G01N33/48, C12N5/00 Спосіб визначення показань до гормонотерапії раку молочної залози. Чешук В.Є., Яремчук О.Я., Бережна Н.М. Ковальчук О.В.,Козленко О.В.– №2001074753; Заявл.09.07.2001; Опубл. 15.02.02 Бюл.№2. Розподіл інтелектуальної власності у винаході – Чешук В.Є. - 50%. Набір матеріалу, аналіз даних, написання патенту.

26. Пат. 50595 А UA, МКИ G01N33/48, C12N5/00 Спосіб визначення показань до хіміотерапії раку молочної залози. Чешук В.Є., Бережна Н.М., Ковальчук О.В., Козленко О.В. - № 2002021682; Заявл. 28.02.2002; Опубл. Бюл.№10, 15.10.2002. Розподіл інтелектуальної власності у винаході – Чешук В.Є. -50%. Набір матеріалу, аналіз даних, написання патенту.

27. Пат. 52237 А UA, МКИ А61В17/00 Спосіб радикальної мастектомії з одномоментною пластикою молочної залози. Чешук В.Є., Зайчук В.В., Сидорчук О.І. - № 2002032307; Заявл. 22.03.2002; Опубл. Бюл.№12, 16.12.2002. Розподіл інтелектуальної власності у винаході – Чешук В.Є. -80%.Запропонував, розробив та підготував патент.

28. Яремчук О.Я., Чешук В.Є., Кравченко О.В., Миронюк С.І., Вакуленко Г.О., Гривкова Л.В., Зотов О.С., Сидорчук О.І., Анікусько М.Ф., Зайчук В.В., Попадинець М.В., Семенчик О.Г. Лекції з онкології. Навчальний посібник//АТ «ВІПОЛ», Київ, 2000.-208с. (Особистий внесок дисертанта: написано чотири лекції).

29. Чешук В.Е. Вопросы ранней диагностики рака молочной железы// Здоровье женщины.-1998.-№2.-С.41-42 (Особистий внесок дисертанта: збір та обробка матеріалу, написання статті).

30. Яремчук О.Я., Чешук В.Є., Лобода І.П., Миронюк С.І., Кравченко О.В Вакуленко Г.О., Безверхий В.Д. Онкологія. Навчальний посібник для студентів вищих медичних закладів освіти III-IY рівнів акредитаціі .- Київ: Моріон,1999.-112 ст. (Особистий внесок дисертанта: написав вступ та три розділи посібника).

31. Яремчук О.Я., Сидорчук О.І., Чешук В.Є, Зайчук В.В., Яремчук Г.О., Сидорчук Р.І., Волобуєв М.А. До питання про симетричність пухлинних процесів //Українські медичні вісті. – 2001. – Т.4, №1(62). – С.129. (Особистий внесок дисертанта: провів аналіз результатів дослідження).

32. Яремчук О.Я., Сидорчук О.І., Чешук В.Є, Зайчук В.В., Яремчук Г.О., Сидорчук Р.І., Волобуєв М.А. Профілактика післяопераційних ускладнень в лікуванні раку молочної залози //Українські медичні вісті. – 2001. – Т.4, №1(62). – С.129. (Особистий внесок дисертанта: оперував хворих, впроваджував метод обробки рани гіпохлоритом натрію).

33. Потебня Г.П., Зайчук В.В., Чешук В.Є., Лісовенко Г.С., Семенчук О.Г., Усач О.М., Савцова З.Д. Результати застосування імунотерапії протипухлинною аутологічною вакциною (ПАВ) у хворих на рак молочної залози (РМЗ)// Імунологія та алергологія.-2002.-№2.-С.46-47 (Особистий внесок дисертанта: оперував хворих, набирав матеріал для вакцини).

34. Яремчук О.Я., Дроздов В.М., Чешук В.Є., Нейман А.М., Миронюк С.І., Безверхий В.Д., Кравченко О.В., Паукова В.П., Катеринич О.О., Савчук С.І., Зотов О.С., Малоед Л.Г. Динаміка захворюванності на рак молочної залози жіночого населення м.Києва в 1976 – 1996 рр//Мат. конференції «Рак в Україні», прис. 50-річчю КМОЦ.- Київ,1997. – С.22-23.

35. Яремчук О.Я., Дроздов В.М., Чешук В.Е. Кому довірити своє життя?// Будьмо здорові.-1997.-№4.-С.14. (Особистий внесок дисертанта: аналіз літератури, написання статті).

36. Яремчук О.Я., Чешук В.Е., Анікусько М.Ф.Профілактика постмастектомічного синдрому при хірургічному лікуванні раку молочної залози// Тези доповіді Республіканської науково-практичної конференції." Нове в медикаментозній терапії раку молочної залози."- Київ,1998. -С.18.

37. Яремчук О.Я, Чешук В.Е., Кравченко О.В, Неодьювантна термохіміотерапія в комплексному лікуванні раку молочної залози// Тез. доп. Республіканської науково-практичної конференції. " Нове в медикаментозній терапії раку молочної залози."- Київ,1998 - С.50.

38. Яремчук О.Я., Чешук В.Є, Нейман А.М., Дроздов В.М. Квадрантектомія в комплексному лікуванні ранніх форм раку молочної залози// Тез. доп. Республіканської конференції “Діагностика та лікування раку молочної залози”.- Одеса, 1999.-С.31-32.

39. Яремчук А.Я., Чешук В.Е., Дроздов В.М., Нейман А.М., Зотов А.С., Сидорчук О.И., Аникусько Н.Ф., Паукова В.П.., Малоед Л.Г., Зайчук В.В. Органосохраняющее лечение рака молочной железы у молодых женщин// Онкология 2000,Тез. доп. І съезда онкологов стран СНГ.- Киев,2000.-С.914.

40. Яремчук А.Я., Чешук В.Е., Яремчук И.А., Дроздов В.М., Паукова В.П., Зайчук В.В., Сидорчук О.И., Аникусько Н.Ф. Анализ качества жизни у больных раком молочной железы, получающих энтеросорбенты во время проведения адьювантной химиотерапии// Онкология 2000,Тез. доп. І съезда онкологов стран СНГ, Украина.-Киев,2000.-С.978.

41. Яремчук А.Я., Олийниченко П.И., Чешук В.Е., Дроздов В.М., Аникусько Н.Ф., Зайчук В.В. Применение противоопухолевой аутовакцины в лечении больных с местнораспостраненным раком молочной железы//Institut Oncologic din Moldova. 1 Congres National de oncologie. Culegere de articole si teze.-Chisinau,2000.-Р.142.

42. Чешук В.Е., Гарманчук Л.В., Аникусько Н.Ф., Зайчук В.В. Количественное определение рецептора эпидермального фактора роста и белка-супрессора р53 в опухолях молочной железы с использованием метода иммунопреципитации специфическими антителами//Мат. Х з’їзду онкологів України.- Крим, 2001.- C.36-37.

43. Яремчук А.Я., Чешук В.Е., Дроздов В.М., Зотов А.С., Аникусько Н.Ф., Сидорчук О.И., Зайчук В.В., Нейман А.М. 5-летние результаты комплексного органосохраняющего лечения рака молочной железы I-II стадий//Матеріали Х з’їзду онкологів України.- Крим, 2001.- C.208-209.

44. Чешук В.Є., Олійниченко Г.П., Дроздов В.М., Сидорчук О.І., Зайчук В.В., Нейман А.М. Аналіз ускладнень після квадрантектомії в залежності від травматичності лімфаденектомії у хворих на рак молочної залози// Злоякісні новоутворення. Збірка наукових робіт.-Київ:АТ “Телеоптик”.-2002.-Вип.2.-171с.

45. Чешук В.Е., Зотов А.С., Дроздов В.М. Опыт органосохраняющих операций (ОСО) в комплексной терапии рака молочной железы (5-летние результаты)//Матер. 6-й Российской онкологической конференции, докладов.- Москва,2002.-С.195.

46. Чешук В.Е., Ковальчук Е.В., Зайчук В.В., Бережная Н.М. Особенности роста опухолевых эксплантатов рака молочной железы под влиянием рекомбинантного интерферона и стероидных гормонов//Тез. доп. науково-практичної конференції “Проблеми онкоімунології”.-Онкология.- 2003.- Т.5,№2.- С. 171.

47. Чешук В.Є., Олійниченко Г.П., Дроздов В.М., Нейман А.М., Зотов О.С., Катеринич О.О., Зайчук В.В., Сидорчук О.І. Досвід органозберігаючого лікування хворих на рак молочної залози (РМЗ) в Київській міській онкологічній лікарні// Мат. науково-практичної конференції з міжнародною участю “ОНКОЛОГІЯ – XXI”.-Київ, 2003.-С.72-73.

48. Нейман А.М., Захарцева Л.М., Дроздов В.М., Вельма І.В., Чешук В.Є. Клініко-економічна ефективність імуногістохімічних досліджень рецепторів естрогену та прогестерону при раку молочної залози// Мат. науково-практичної конференції з міжнародною участю “ОНКОЛОГІЯ – XXI”.-Київ, 2003.-С.75-76.