Анотація до роботи:

Багацька Н. В. Генетичні фактори у виникненні порушень статевого розвитку у хлопців-підлітків. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 03.00.15 – генетика, Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена генетичним аспектам однієї з поширених ендокринопатій – затримки статевого розвитку (ЗСР) у хлопців-підлітків.

У роботі обґрунтовано роль генетичних факторів у виникненні ЗСР у хлопців пубертатного віку. Доведено, що ЗСР у хлопців є спадково-детермінованим захворюванням, при якому спостерігається сімейна агрегація захворювання із накопиченням ЗСР серед родичів I ступеня спорідненості та переважною визначеністю її у осіб чоловічої статі. Підтверджено мультифакторіальну модель успадкування ЗСР, у формуванні якої питома вага належить спадковим чинникам. Визначено суттєве зростання рекурентного ризику щодо формування ЗСР в сім’ях пробандів. Відмічено особливості розподілу імуногенетичних (антигенів системи HLA I та II класу), цитогенетичних (С-гетерохроматинових районів хромосом 1, 9, 16, Y) і дерматогліфічних показників у хлопців із ЗСР залежно від спадкової обтяженості, варіанта захворювання, ефективності проведеної терапії та у членів ядерних сімей.

На основі багатомірного статистичного аналізу створено алгоритм прогнозування ЗСР у хлопців-підлітків, визначено високу ефективність запропонованих критеріїв прогнозу захворювання.

1. У дисертації наведене теоретичне обґрунтування та представлено нове вирішення наукової проблеми щодо визначення ролі генетичних факторів у формуванні затримки статевого розвитку (ЗСР) у хлопців-підлітків на підставі проведення комплексного клініко-генетичного обстеження хворих та членів ядерних сімей. Розроблено алгоритм прогнозування захворювання, впровадження якого в охорону здоров’я України сприятиме ранньому визначенню осіб підвищеного “ризику” та проведенню їм своєчасної реабілітації.

2. Затримка статевого розвитку у хлопців-підлітків у 71,83% випадків є спадково детермінованим захворюванням. Передача патологічних ознак серед поколінь можлива як по обох лініях (батьківській і материнській) одночасно (36,20%), так й ізольовано по батьківській (33,74%) або материнській (30,06%) лініях. Доведено сімейну агрегацію ЗСР серед родичів першого ступеня спорідненості з переважним ураженням осіб чоловічої статі. Обґрунтовано розрахунок рекурентного ризику щодо формування захворювання в сім'ях, що звернулися за медико-генетичною допомогою.

3. Підтверджено мультифакторіальну модель успадкування ЗСР, у формуванні якої беруть участь спадкові чинники (72,0%) і чинники середовища (28,0%). Визначено негативні чинники середовища в сім'ях хворих хлопців: патологічний перебіг вагітності та пологів у матерів; вогнища хронічних інфекцій у дітей; професійну шкідливість у батьків до народження дитини; неповноцінне харчування та емоційний стрес у дитини на ґрунті несприятливого психологічного клімату в сім'ї і школі; неповні сім'ї; алкоголізм батьків; емоційний стрес, який відчувала матір протягом вагітності.

4. У хлопців-підлітків із обтяженим і необтяженим сімейним анамнезом щодо ЗСР, визначено схожі відмінності в частотному розподілі антигенів системи HLA I і II класу порівняно зі здоровими особами. Встановлено наявність позитивних і негативних асоціативних зв'язків між антигенами системи HLA і ЗСР. Виділено антигени (А24, А25, А26, А28, В38, В40, В51) й гаплотипи (А2-В51, А24-В8, А3-В51, А28-В40, А28-В8), які мають позитивні асоціації із захворюванням і можуть спричиняти формування схильності до ЗСР, а також антигени (А9, В16) і гаплотипи (А2-В7, А2-В13), котрі сприяють запобіганню ЗСР. Для хворих із ізольованою ЗСР характерне підвищення частоти антигену В40, а для ЗСР, ЗЗ - антигену А28. У хворих з ефективним лікуванням ЗСР визначено підвищену частоту антигену В40. Встановлені асоціації між антигенним складом тканин і захворюванням визначають специфіку взаємодії спадкових чинників і чинників середовища, які беруть участь в формуванні ЗСР.

5. Аналіз морфофункціональних особливостей хромосом свідчив, що каріотип у обстежених хлопців із ЗСР становив 46, ХY. Рівень хромосомних аберацій дорівнював 1,01%, що відповідає популяційному рівню. У хлопців-підлітків із ЗСР виявлено зменшення абсолютних і відносних розмірів С-ГР гомологічних хромосом 1, 9, 16 та сумарного С-сегмента цих хромосом. При обох клінічних варіантах ЗСР (ЗСР і ЗСР, ЗЗ) та обтяженому або необтяженому сімейному анамнезі встановлені схожі відмінності в розмірах С – ГР хромосом 1, 9, 16, Y, які не розрізнялися між собою також і в групах хворих з ефективним і неефективним лікуванням ЗСР.

6. При ЗСР визначено особливості дерматогліфічного статусу хлопців-підлітків, які виражалися в зміні деяких кількісних та якісних показників. У хворих із обтяженим та необтяженим сімейним анамнезом виявлено однотипні відмінності в таких ознаках дерматогліфіки, як відстані між пальцевими і осьовими трирадіусами, гребеневий рахунок «cd», «а», частота малих петель (l) на Ш міжпальцевій подушечці і малих ульнарних петель (l^u) на II пальці, закінчення головних долонних ліній А, В, С, Д порівняно зі здоровими підлітками, що вказує на генетичну однорідність груп порівняння. Визначено розбіжності у частоті деяких ознак дерматогліфіки у підлітків із різними клінічними варіантами ЗСР та в залежності від проведеної терапії.

7. На основі вивчення розподілу генетичних (імуногенетичних, цитогенетичних і дерматогліфічних) ознак в ядерних сім'ях хлопців-підлітків із ЗСР встановлено накопичення патологічних ознак, яке підтверджує роль спадкових чинників при ЗСР. У батьків пробандів, незалежно від наявності або відсутності спадкової обтяженості в анамнезі, встановлено схожі відмінності в частотному розподілі антигенів системи HLA, С-гетерохроматинових районах хромосом 1, 9, 16 і дерматогліфічних параметрах.

8. Визначено наявність кореляційних зв'язків між антигенами системи HLA, поліморфними районами С-гетерохроматину, дерматогліфічними показниками і гормонами, що мають позитивну або негативну спрямованість при ЗСР. За результатами факторного аналізу виділено 6 головних чинників, які несуть основне факторне навантаження і є найбільш значущими при ЗСР; створено факторну модель взаємодії імуногенетичних і дерматогліфічних ознак. Внесок головних чинників становив 82,0% від загальної дисперсії, що вказує на досить високу інформативність, яка міститься в цих показниках. Отримані дані свідчать про генетичну детермінованість процесів, які беруть участь у формуванні ЗСР.

9. Виділено прогностичні критерії щодо формування ЗСР у хлопців-підлітків (дерматогліфічні та імуногенетичні ознаки), серед яких найбільш інформативними є: закінчення головної долонної лінії А в 4 полі на обох руках, наявність антигенів А24, В51, DR1, А26 і гаплотипу А24-В8. Надійність розроблених критеріїв прогнозу ЗСР становить 81,1% - за методом Вальда і 98,5% - за дискримінантним аналізом.

10. Медико-генетичне консультування сімей, особливо тих, які мають обтяжену щодо ЗСР і порушень функції репродуктивної системи спадковість, повинне бути обов'язковим, комплексним і передбачати оцінку генетичного ризику щодо виникнення ЗСР, котрий суттєво збільшується при наявності хворих родичів пробандів, а також прогнозування формування захворювання у хлопців на віддалений період життя.

Публікації автора:

1.Задержка полового развития мальчиков /Е.И.Плехова, О.О.Хижняк, Л.П.Левчук, Н.В.Багацкая, С.И. Турчина / Под ред. проф. Е.И. Плеховой – М.: Знание-М, 2000.-112 с. Набір матеріалу, статистична обробка, написання глави про роль генетичних факторів та факторів середовища.

2. Багацкая Н.В. Генеалогический анализ задержки полового развития у мальчиков-подростков // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-Вип. 15.-С. 86-90.

3.Багацкая Н.В. Распределение антигенов системы HLA І класса при задержке полового развития у мальчиков-подростков // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-Вип. 23.-С. 81-86.

4.Кривич И.П., Деменкова И.Г., Багацкая Н.В. К вопросу о роли системы HLA при возникновении задержки полового развития у мальчиков-подростков // Імунологія та алергологія. -1999.- № 1-2.-С. 82-86. Обстеження хворих, підготовка до друку.

5.Багацкая Н.В. Исследование С-гетерохроматина хромосом 1, 9, 16, Y при задержке полового развития // Вісник проблем біології і медицини.–1999.-Вип. 5.–С. 34-38.

6.Деменкова И.Г., Багацкая Н.В. Ассоциативные связи антигенов II класса системы HLA и задержки полового развития у мальчиков-подростков // Вісник проблем біології і медицини. – 1999.-Вип.12.–С. 29-34. Аналіз даних, підготовка до друку.

7.Особенности распределения HLA антигенов в популяции г. Харькова / Н.В.Багацкая, И. И. Соколова, И.Г. Деменкова, В.Ф. Иванисенко, Т.Г. Федорова / Зб. наук. пр. співроб. КМАПО ім. П.Л. Шупика.–К.-1999.–Вип. 2, кн. 2.–С. 5-12. Аналіз літератури, узагальнення даних, написання статті.

8.Некоторые особенности дерматоглифических показателей у здоровых подростков в популяции г. Харькова / Н.В.Багацкая, И.П. Кривич, С.Р. Толмачева, Т.А. Начетова // Експериментальна і клінічна медицина.-2000.-№ 1.–С. 110-113. Набір матеріалу, статистична обробка, написання статті.

9.Антигены системы HLA при задержке полового развития / Н.В.Багацкая, И.П.Кривич, И.Г. Деменкова, В.И. Ковалева // Цитология и генетика. – 2000. - Т. 34, № 1.–С. 43-47. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

10.Багацкая Н.В., Соколова И.И., Деменкова И.Г. Частота HLA-фенотипов у здоровых доноров г. Харькова // Медицина сегодня и завтра. Медицина сьогодні і завтра.- 2000. - №4.- С. 19-22. Аналіз літератури, статистична обробка, підготовка до друку.

11.Багацкая Н.В. Анализ ладонной и пальцевой дерматоглифики у мальчиков-подростков с задержкой полового развития // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр. – К, 2000.-Вип.2 (28).–С. 37-41.

12.Багацкая Н.В. Распределение дерматоглифических признаков в ядерных семьях мальчиков-подростков с задержкой полового развития // Експериментальна і клінічна медицина.-2001.- №1.- С. 94-96.

13.Багацкая Н.В. Результати імуногенетичного аналізу у хлопців-підлітків із затримкою статевого розвитку // Експериментальна і клінічна медицина.-2001.- №4.- С. 94-98.

14.Багацкая Н.В. Полиморфизм С-гетерохроматиновых районов хромосом у подростков с задержкой полового развития // Вісник проблем біології і медицини.–2001.-Вип.2.– С. 54-58.

15.Багацька Н.В., Кривич І.П. Мінливість С-гетерохроматину в ядерних родинах хлопців із затримкою статевого розвитку // Біологія та валеологія: Зб. наук. пр. Харківського державного пед. університету ім. Г. Сковороди. - Х., 2001.–Вип.4.–С.179–186. Набір матеріалу, аналіз, статистична обробка, підготовка до друку.

16.Багацкая Н.В. О корреляционных связях между некоторыми генетическими признаками при задержке полового развития у мальчиков-подростков // Проблеми медичної науки та освіти. – 2002. - №1.-С. 49-50, 54.

17.Багацкая Н.В. Генетические признаки в прогнозировании задержки полового развития у мальчиков-подростков // Вісник проблем біології і медицини.–2002.–Вип.2–С. 63-66.

18.Багацкая Н.В. Факторы наследственности и среды при задержке полового развития у мальчиков-подростков // Стан репродуктивного здоров’я та шляхи його покращання: Зб. наук. пр. – Київ, 2002. - С. 70-72.

19.Багацкая Н.В. Вивчення розподілу антигенів системи HLA 1 класу в сім’ях хлопців із затримкою статевого розвитку // Вісник Вінницького державного медичного університету.–2003. - №1/2. - С. 216-218.

20.Багацкая Н.В. Клинико-генеалогическое исследование – основа профилактики задержки полового развития мальчиков // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. пр. – Київ - Луганськ, 2003.-Вип.9.-С. 226-232.

21.Багацкая Н.В., Плехова Е.И., Сулима Т.Н. Дерматоглифические маркеры наследственной предрасположенности к задержке полового развития у мальчиков-подростков // Проблемы эндокринной патологии.-2003.-№3.-С. 35-40. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

22. Багацкая Н.В., Плехова Е.И. Иммуногенетическая характеристика ядерных семей подростков с задержкой полового развития // Лікарська справа. Врачебное дело.–2003. - №.3-4. - С. 56-59. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

23.Сулима Т.Н., Багацкая Н.В. Прогнозирование задержки полового развития у мальчиков по дерматоглифическим маркерам //Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. Серія Медицина. – 2003. – Вип.6, №.597. – С. 75-79. Набір матеріалу, узагальнення отриманих даних, підготовка до друку.

24.Багацкая Н.В., Ковалева В.И., Деменкова И.Г. Характеристика иммуногенетических показателей при некоторых эндокринных заболеваниях //Труды по фундаментальной и прикладной генетике: Сб. науч. тр. ХНУ им. В.Н. Каразина - Х, 2003.- Вып.2.-С. 178-186. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

25.Пат. України №32970, АG01N33/48. Спосіб прогнозування формування затримки статевого розвитку у хлопців-підлітків / О.І.Плехова, Н.В.Багацька, І.П.Кривич, І.Г. Деменкова; Заявлено 04.09.98; Опубл. 15.02.01, Бюл.№ 1-2 с. Статистична обробка, узагальнення і апробація отриманих даних, підготовка до друку.

26. Багацька Н.В., Кривич І.П., Деменкова І.Г. Особливості розподілу антигенів системи HLA і дерматогліфічних показників при порушеннях статевого розвитку у хлопчиків підліткового віку //Матеріали II з’їзду мед. генетиків України.-Львів.–1995.–С. 12. Аналіз і оцінка показників, підготовка до друку.

27. Багацкая Н.В., Кривич И.П., Ковалева В.И. Особенности дерматоглифики в семьях мальчиков-подростков с задержкой полового развития // Материалы научно-практ. конф. «Актуальные проблемы детской и подростковой эндокринологии». - Х.-1995.-С. 9-10. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

28.Le Role de la composante genetique et ambiante a le naissance du retardement du developpement sexuels des garcons-adolescents / H.I.Plekhova, N.V.Bagatskaya, I.P.Krivitch, I.G.Diemenkova // Astes de la Conference Internationale “France et Ukraine, experience scientifigue et pratique dans le contexte du dialogue des cultures nationales”.-Dnepropetrovsk.-1998. - Vol.3. - P. 88-89. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

29.Определение вклада наследственных факторов в формирование задержки полового развития у мальчиков-подростков / Е.И.Плехова, Н.В.Багацкая, И.П. Кривич, И.Г. Деменкова // Материалы III Междунар. Симп. «Проблемы детской эндокринологии». - Крым.–1998.–С. 50-51. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

30.Средовые и наследственные факторы в формировании задержки полового развития у мальчиков-подростков / Е.И.Плехова, Н.В.Багацкая, И.П. Кривич, И.Г. Деменкова // Матеріали науково-практ. конф. “Медико-соціальні аспекти стану здоров‘я дітей і підлітків”. - Х. - 1998.–С. 75 – 76. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

31.Bagatskaya N.V., Krivich I.P. C-Heterochromatin polymorphism of 1, 9, 16 and Y-chromosomes in teenage boys with delayed puberty // Abstracts of the Second European Cytogenetics Conf. “Cytogenetics and Cell Genetics”.-Vienna (Austria). - 1999.- P. 138. Набір матеріалу, аналіз, статистична обробка, підготовка до друку.

32.Багацкая Н.В. Изучение некоторых генетических факторов при задержке полового развития у мальчиков-подростков //Матеріали науково-практ. конф. «Сучасний стан медичної генетики в Україні».-К. - 1999.-С. 14.

33.Багацкая Н.В. Результаты цитогенетического анализа у мальчиков-подростков с ретардацией полового созревания // Матеріали ІІ Конгресу Укр. асоціації УЗД в перинатології, генетиці та гінекології «Плід як частина родини». – Х. - 2000.–Том 1.–С.233-234.

34.Багацкая Н.В. Медико-генетическое консультирование семей с риском формирования задержки полового развития у мальчиков // Матеріали науково-практ. конф. УНДІОЗДП «Здоров‘я школярів на межі тисячоліть».–Х. - 2000.-С. 105.

35.Багацкая Н.В., Деменкова И.Г. Использование методов генетического анализа в прогнозе задержки полового развития у мальчиков-подростков // Матеріали науково-практ. конф. «Медико-соціальні аспекти реабілітації дітей-інвалідів».-Х. - 2000.-С. 8-10. Набір матеріалу, аналіз, статистична обробка, підготовка до друку.

36.Багацкая Н.В., Ковалева В.И., Деменкова И.Г. Генетические аспекты задержки полового развития (семейные исследования) // Ендокринологія. – Т.6. - 2001.-С. 10. Набір матеріалу, аналіз, статистична обробка, підготовка до друку.

37.Bagatskaya N.V., Bagatsky R.V. Research of C-heterochromatin polymorphism in nuclear families of teen-age boys with delayed puberty // 3rd European Cytogenetics Conf.- 2001, Paris (France). - P. 175. Набір матеріалу, аналіз, статистична обробка, підготовка до друку.

38.Современные аспекты изучения проблемы задержки полового развития у мальчиков-подростков / Н.В. Багацкая, И.П. Кривич, В.И. Ковалева, И.Г. Деменкова // Матеріали Міжнар. міждисципл. наук.-практ. конф. «Сучасні проблеми науки та освіти». - Х.- 2001.-Ч.1.-С. 83-84. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

39.Багацька Н.В. Особливості генетичної регуляції статі у хлопчиків //Фізіологія та патологія становлення чоловічої статевої системи: Наук. симпозіум. - Х.- 2002.-С. 7-12.

40.Багацька Н.В. Генетичні чинники при затримці статевого розвитку у хлопців-підлітків // Матеріали III з’їзду мед. генетиків України.-Львів.-2002.-С. 32-33.

41.Багацкая Н.В, Начетова Т.А. Средовые факторы и их роль в формировании патологии полового созревания мужского и женского организма //Материалы YII Междунар. научно-практ. экологич. конф. «Приспособление организма к действию экстремальных экологических факторов». - Белгород.-2002.-С. 98. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

42.Багацкая Н.В., Деменкова И.Г., Ковалева В.И. Роль медико-генетического консультирования в профилактике отдельных эндокринных заболеваний //Матеріали науково-практ. конф. «Актуальні проблеми організації медичного забезпечення дітей та підлітків».-Харків. -2002. - С. 42-44. Розробка етапів медико-генетичного консультування, підготовка до друку.

43.Клинико-генеалогические и иммуногенетические особенности патологии полового созревания у подростков / Н.В. Багацкая, С.Р. Толмачева, Т.Н. Сулима, В.И. Волосова // International Journal of Immunorehabilitation.-2003.-Vol.5, N1. - P. 80-81. Набір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

44. Кривич І.П., Багацька Н.В., Дємєнкова І.Г., Левчук Л.П. Медико-генетичне консультування при затримці статевого розвитку у хлопців: Метод. рек. // Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків МОЗ України.-Х.-2000.-20 с. Розробка напрямків медико-генетичного консультування, підготовка до друку.

45. Новий метод прогнозування затримки статевого розвитку хлопців на підставі медико-генетичного обстеження / О.І. Плехова, Н.В. Багацька, І.П.Кривич, І.Г. Деменкова // Реєстр наукових нововведень. - К.-1998.- Вип. 8-9.-С. 23. Розробка методу прогнозу, підготовка до друку.