Нагорна Олена Олександрівна. Експериментальне обґрунтування доцільності застосування нікотинаміду для попередження кардіоміопатії доксорубіцинового генезу : Дис... канд. наук: 14.03.05 - 2006.
Анотація до роботи:
Нагорна О.О. Експериментальне обгрунтування доцільності застосування нікотинаміду для попередження кардіоміопатії доксорубіцинового ґенезу. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2006.
Дисертація присвячена експериментальному обгрунтуванню доцільності застосування нікотинаміду в комбінації з доксорубіцином з метою запобігання розвитку кардіоміопатії.
В експериментах на щурах на підставі змін вмісту нікотинамідних коферментів в міокарді визначені ефективні дози нікотинаміду (50 мг/кг; 100 мг/кг; 200 мг/кг). Встановлений в експериментах на мишах дозозалежний захисний вплив нікотинаміду в вищенаведених дозах при гострій інтоксикації доксорубіцином і натрію фторидом. В умовах доксорубіцинової кардіоміопатії у кролів порушується скоротлива активність міокарда, що проявляється вірогідним зменшенням РІЛШ на 29,5% та РУІЛШ на 26,5%, а також зниженням системного артеріального тиску, максимального тиску в лівому шлуночку. Нікотинамід попереджає виникнення порушень показників кардіо- і системної гемодинаміки.
При гострій фторидній інтоксикації у кролів значно змінюються показники, які характеризують кардіо- и системну гемодинаміку. Нікотинамід не має вирогідного кардіопротекторного впливу і не попереджає виникнення вищезазначених порушень діяльності серця і гемодинаміки.
В умовах доксорубіцинової кардіоміопатії в міокарді і тканинах печінки щурів підвищується рівень показників ПОЛ ферментативнозалежного і спонтанного, а також зменшується активність ферментів антиоксидантного захисту (супероксиддисмутази, каталази). Нікотинамід введений щурам профілактично внутрішньом’язово в дозі 50 мг/кг 1 раз на тиждень запобігає виникненню вищезазначених змін метаболізму.
При доксорубіциновій кардіоміопатії спостерігається зниження ферментів тканьового дихання (СДГ, МДГ), термінального окислювання (НАДН ДГ в НАДФН ДГ), пентозного циклу (Г-6-ФДГ) та зростає активність гліколітичних ферментів (Г-6-ФДГ). Нікотинамід, введений паралельно з доксорубіцином, запобігає виникненню цих порушень.
Результати морфологічних (гістохімічних і патоморфологічних) досліджень дозволяють вважати, що одним з важливих шляхів кардіопротекції нікотинаміду при доксорубіциновій кардіоміопатії є поліпшення енергозабезпечення міокарда.
Фізико-хімічними методами дослідження встановлено, що в механізмі кардіопротекторної дії нікотинаміду має значення афінітет препарату до компонентів біомембран. Комплексоутворюючі властивості нікотинаміду сприяють, з одного боку, меншому внеску іонів заліза в стимуляцію перекисного окиснення ліпідів при введенні препарату, з іншого – сприяють захисту металоферментів.
Проведений нами аналіз результатів гістохімічних досліджень дав змогу оцінити і конкретизувати основні місця прикладання дії цитостатиків на міокард і зіставити характер зміни різних метаболічних шляхів з наявними структурними ушкодженнями.
Наведені особисті експериментальні результати та літературні дані підтверджують можливість більш широкого включення нікотинаміду у різноманітні схеми лікування з урахуванням кардіопротекторної і адаптаційної дії.
Отримані результати стверджують доцільність включення нікотинаміду в схеми лікування антрацикліновими антибіотиками на підставі його антиоксидантної і кардіопротекторної дії.
В роботі наведено теоретичне узагальнення і нове рішення наукової проблеми, що визначається експериментальним обгрунтуванням доцільності застосування нікотинаміду для запобігання розвитку кардіоміопатії, спричиненої цитостатиком доксорубіцином.
При внутрішньоочеревинному введені білим щурам нікотинаміду в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 200 мг/кг в міокарді через 3 години вірогідно підвищується вміст переважно окисненних форм нікотинамідних коферментів на 39%; 43% та 45%, відповідно.
ДЛ50 доксорубіцину і натрію фториду при внутрішньоочеревинному введенні в експериментах на білих мишах становить: доксорубіцину 12,5 мг/кг та натрію фториду 51,5 мг/кг. Нікотинамід при попередньому внутрішньовенному введенні білим мишам у дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 200 мг/кг дозозалежно зменшує гостру токсичність доксорубіцину - ДЛ50 = 28,2 мг/кг; 44,7 мг/кг; 60,0 мг/кг відповідно) і натрію фториду - ДЛ50 = 65 мг/кг; 81,5 мг/кг; 129 мг/кг відповідно.
В умовах доксорубіцинової кардіоміопатії у кролів (введення доксорубіцину внутрішньовенно в дозі 5 мг/кг протягом 5 тижнів) порушується скоротлива активність міокарда, що проявляється вірогідним зменшенням максимального тиску в лівому шлуночку РІЛШ на 29,5% та РУІЛШ на 26,5%, зниженням системного артеріального тиску на 20 %, максимального тиску в лівому шлуночку на 21 %. Нікотинамід, уведений внутрішньовенно в дозі 50 мг/кг за 1 годину до доксорубіцину, запобігає виникненню порушень показників кардіо- і системної гемодинаміки.
При гострій фторидній інтоксикації (внутрішньовенно в дозі 20 мг/кг) у кролів значно змінюються показники, які характеризують насосну функцію серця: вірогідно знижується максимальний тиск в лівому шлуночку (на 23%), хвилинний ( на 23%) і ударний ( на 22%) об’єм крові, серцевий ( на 23%) і систолічний індекс ( на 24%), робочий та ударний індекс лівого шлуночка ( на 19% - 20%), дебіт крові ( на 20%) і зростає загальний периферичний опір ( на 30%). Нікотинамід при фторидній інтоксикації, не справляє кардіопротекторного впливу і не запобігає виникненню порушень діяльності серця і гемодинаміки.
При доксорубіциновій кардіоміопатії у міокарді і тканинах печінки щурів (внутрішньом’язове введення доксорубіцину 1 раз на тиждень протягом 1 місяця у дозі 5 мг/кг), підвищується рівень ферментативнозалежного і спонтанного перекисного окиснення ліпідів за рахунок вірогідного зростання вмісту малонового діальдегіду на 21% - 26%, а також зменшується активність ферментів антиоксидантного захисту (в міокарді активність супероксиддисмутази на 26 %, каталази на 39 %; у печінці активність супероксиддисмутази та каталази на 35% - 36%;). Нікотинамід при внутрішньом’язовому введенні в дозі 50 мг/кг 1 раз на тиждень разом з доксорубіцином запобігає виникненню змін вищезазначених показників.
Гістоморфологічні дослідження свідчать, що доксорубіцинова кардіоміопатія у щурів спостерігається зниженням активності ферментів тканьового дихання (СДГ, МДГ), термінального окиснення (НАД-Н ДГ в НАДФ-Н ДГ), пентозного циклу (Г-6-ФДГ) та зростанням активності гліколітичних ферментів (ЛДГ та цитоплазматичної альфа-гліцерофосфатдегідрогенази). Щоденне введення нікотинаміду внутрішньом’язово в дозі 50 мг/кг маси протягом 1 місяця виразно підсилює активність НАД-Н ДГ та НАДФ-Н ДГ, що свідчить про поліпшення енергозабезпечення міокарда.
Нікотинамід утворює функціонально значимі комплекси з іонами заліза, (Кст = 8,5 л/м). Комплексоутворюючі властивості нікотинаміду сприяють, з одного боку, меншому внеску іонів заліза в стимуляцію перекисного окиснення ліпідів при введенні препарату, з іншого – сприяють захисту металоферментів, тобто створюють підтримку енергозабезпечення міокарда для кращого поєднання процесів збудження і скорочення серцевого м’яза.
Публікації автора:
Нагорна О.О. Міжмолекулярна взаємодія нікотинаміду з компонентами
Дисертантом проведений аналіз наукової літератури, та на його основі написання більшості розділів статті. Підготував статтю до друку.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Ніженківська І.В., Нагорна О.О., Мінцер В.О., Трофімова Т.С., Вигівська О.А. Вплив рубоміцину гідрохлориду на показники гемодинаміки у кролів // Ліки. – 2003. – № 5-6.- C. 88-89.
Дисертант виконав експериментальні дослідження, обробка та аналіз отриманих даних.
Нагорна О.О., Чекман І.С., Горчакова Н.О., Юрженко Н.М., Клюєнкова Л.М., Панішина Н.Г. Вплив нікотинаміду на перекисне окислення ліпідів при моделюванні доксорубіцинової хронічної кардіоміопатії.// Ліки. – 2004. - № 1-2. – С. 116-119.
Дисертант особисто провів 50% експериментальних досліджень, обробку та аналіз отриманих даних. Підготував статтю до друку.
Нагорна О.О. Протекторний вплив нікотинаміду на показника антиоксидантного захисту міокарда при доксорубіциновій кардіоміопатії // Ліки. – 2004. - № 5-6.- С. 69-70.
Чекман І.С., Туманов В.А., Горчакова Н.О., Тимченко О.Г., Ніженківська І.В., Нагорна О.О., Мінцер В.О. Метаболітні і рослинні препарати – засоби профілактики і лікування //Фітотерапія. Часопис. – 2004 - № 2 – С.3-5.
Дисертант приймав участь у проведенні експериментів, обробці та аналізі отриманих даних.
Нагорна О.О. Вплив нікотинаміду на показники кардіо- та системної гемодінаміки при доксорубіциновій кардіоміопатії // Ліки. – 2005. – № 1-2.- С. 71-73.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Ніженковська І.В.,.Нагорна О.О,.Трофімова Т.С, Юрженко Н.М. Співставиме вивчення кардіопротекторної дії нікотинаміду і тіотриазоліну за умов токсичного ураження міокарду доксорубіцином. // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця. – 2005.- № 3-4 – С.45-49.
Дисертант особисто виконав 50% експериментальних досліджень, обробку та аналіз отриманих даних.
Нагорная Е.А., Колесова Н.А. Метаболические и структурные предпосылки целесообразности профилактического применения никотинамида при доксорубициновом повреждении миокарда.// Вісник морфології. – 2006. – Т.12, № 1. – С.34-37.
Дисертант приймав участь у проведенні експериментів, обробці та аналізі отриманих даних. Підготував статтю до друку.
Нагорна О.О. Нікотинамід в експериментальній і клінічній фармакології // 56 наукова конференція студентів та молодих вчених Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця з міжнародною участю. – Киів, 2001. – С.92-93.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Ніженківська І.В., Олійник С.А., Кава Т.В., Савченко Н.В., Нагорна О.О., Бабак В.В. Фізико-хімічні та біохімічні аспекти взаємодії метаболічних кардіопротекторів і кардіотоніків. //Вісник Вінницького Державного медичного університету. – 2002. - Т.6, №1.- С.231.
Горчакова Н.О., Чекман І.С., Французова С.Б.,.Ніженковська І.В, Нагорна О.О., Мінцер В.О., Трофімова Т.С., Олійник С.А.. Метаболітні препарати як основа підтримки гоместазу в умовах гіпоксії і кардіоміопатії // Науково-практична конференція з міжнародною участю “Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині”. Тези доповідей. – Одеса, 2003. – С.15.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Французова С.Б., Ніженковська І.В., Нагорна О.О., Мінцер В.О., Антоненко Л.І. Кардіопротекторна дія метаболітних засобів. // ІІІ Міжнародна науково-практична конференція “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. Тези доповідей. – Харків, 2003. – С.224.
Чекман И.С., Горчакова Н.А., Французова С.Б., Ниженковская И.В., Нагорная Е.А., Минцер В.О., Клименко Е.В., Виговская О.А., Трофимова Т.С., Савченко Н.В. Дифференциация кардиопротекторных эффектов метаболитных препаратов // ХІ Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. Тезисы докладов. – Москва, 2004. – С. 390.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Нагорна О.О., Клименко О.В., Трофімова Т.С., Вигівська О.А. Попередження кардіотоксичної дії Доксорубіцину-КМП метаболічними препаратами // Міжнародна наукова конференція, присвячена 100-річчю створення фармацевтичного факультету Запорізького Державного медичного університету “ Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки і освіти”. - Запоріжжя, 2004. – С.240-241.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Ніженковська І.В., Нагорна О.О., Кліменко О.В., Мінцер В.О., Вигівська О.А., Трофімова Т.С. Корекція метаболітними засобами порушень кардіо- і системної гемодинаміки у кролів і щурів при патологічних станах // Вісник Вінницького Національного медичного університету. - №8 (1). – 2004. – С.96 - 97.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Дяченко В.Ю., Нагорна О.О., Савченко Н.В., Кліменко О.В., Трофімова Т.С., Вигівська О.А., Мінцер В.О. “Вплив метаболітних засобів при фторидній інтоксикації” // Актуальні питання фармакології. – Матеріали IV Української науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології. – Вінниця, 2004. – ч.ІІ. - С.155 - 156.
Нагорна О.О. “ Визначення протекторного впливу нікотинаміду при фторидній інтоксикації” // Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес “Ліки та життя”. Тези доповідей. – Київ, 2005. – С. 125.
Чекман И.С., Горчакова Н.А., Нагорная Е.А., Ниженковская И.В., Кава Т.В., Выговская О.А., Трофимова Т.С., Минцер В.О. Исследование антигипоксантных и антиоксидантных свойств отечественных метаболитных препаратов // ХІI Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. Тезисы докладов. – Москва, 2005. – С. 722.
Колесова Н.А., Нагорна О.О. Енергетичний обмін кардіоміоцитів як критерій позитивного профілактичного ефекту нікотинаміду при експериментальній доксорубіциновій кардіоміопатії // VII з’їзд Всеукраїнського лікарського товариства. Тези доповідей. – Івано-Франківськ, 2005. – С. 338-339.
Чекман І.С., Горчакова Н.О., Французова С.Б., Ніженковська І.В., Яковлева І.Ю., Нагорна О.О., Трофімова Т.С. Препарати метаболічної дії – протектори антрациклінових антибіотиків // Науково-практична конференція з міжнародною участю “Нове в офтальмології”, присвячена 130-річчю з дня народження академіка В.П.Філатова. Тези доповідей. – Одеса, 2005. – С.278-279.
Горчакова Н.О., Загородний М.І., Нагорна О.О., Яковлєва І.Ю. Дослідження антиоксидантних кардіо- та актопротекторних властивостей метаболітних препаратів в експерименті. “Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. Збірник наукових статей. – Запоріжжя, вид. ЗДМУ, 2006. – Вип. 15. – Т.3. – С.599.
Деклараційний патент на корисну модель № 11257. Нікотинамід, який проявляє кардіопротекторну дію / Нагорна О.О (Україна); Опубл. 15.12.2005; Бюлетень № 12. – С. 5.45
