Анотація до роботи:

Афоніна Т.В. Експериментальне обґрунтування доцільності комбінованого застосування ліпофлавона з ацелізином при хронічній серцевій недостатності. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія.- Державна установа «Інститут фармакології та токсикології АМН України », 2009.

Дисертація присвячена експериментальному обґрунтуванню доцільності комбінованого застосування ліпосомальної форми кверцетину - ліпофлавону з ацелізином при хронічній серцевій недостатності.

В основі кардіопротекторного ефекту ліпофлавону та його комбінації з ацелізином при хронічній серцевій недостатності лежить спроможність попереджати формування розповсюдженої мембранопатії за рахунок істотного зниження інтенсивності генерації та накопичення вільних радикалів, а також ефективної регуляції прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу в сироватці крові та міокарді.

Протектора активність ліпофлавону в комбінації з ацелізином реалізується також відновленням співвідношення компонентів аденілнуклеотидної системи, модифікацією активності ферментів енергетичного обміну, ефективною корекцією метаболічного лактоацидозу і стабілізацією енергетичного гомеостазу в цілому. Виявлені ефекти препаратів дозволяють підвищити толерантність до фізичного навантаження та збільшити показники мікроциркуляції та транскапілярного обміну у вивчаемих умовах експерименту. Поряд з цим, комбіноване використання ліпофлавону з ацелізином при хронічній серцевій недостатності підсилює функціонування захисно-компенсаторних реакцій організму на етапі біотранспорту.

У дисертації дано нове рішення актуальної наукової задачі, що полягає в теоретичному і експериментальному обґрунтуванні ефективності і доцільності застосування ліпосомальної форми кверцетину – ліпофлавона і його комбінації з ацелізином, як засобів фармакокорекції структурно-функціональних порушень в міокарді, що розвиваються при хронічній серцевій недостатності.

1. Методом біохемілюмінісценції доведена здатність комбінації ліпофлавону з ацелізином суттєво знижувати у всі терміни дослідження інтенсивність швидкого спалаху надслабкого світіння в сироватці крові (у 1,3-1,9 рази) і міокарді (у 1,4-1,5 рази), а також зменшувати площу під кривою біохемілюмінісценції в біосубстратах щурів з дилятаційною кардіоміопатією (у 1,1-2,7 рази і 1,1-1,3 рази в сироватці крові і міокарді, відповідно), що свідчить про високу антирадикальну активність ліпофлавона в комбінації з ацелізином. Реалізація таким чином антирадикальної активності препаратів забезпечує підтримку динамічної рівноваги в системі „радикалоутворення /антиоксидантний захист”.

2. Внутрішньоочеревинне введення ліпофлавона в комбінації з ацелізином протягом семи днів при модельованій формі хронічної серцевої недостатності проявляється зниженням як в сироватці крові, так і в міокарді в 2,3-2,6 рази рівня первинних (диєнові кон’югати) і в 1,8-2,1 рази рівня кінцевих продуктів ліпідпереокислення (ТБК-продуктів), зниженням (на 30-40%) швидкості накопичення продуктів ПОЛ, при одночасному збільшенні активності компонентів ферментативної ланки антиоксидантної системи (каталаза, супероксиддисмутаза) в 1,2-1,7 рази і 1,4-2,1 рази (Р<0,05), відповідно, що запобігає розвитку поширеної мембранопатії, обумовленої порушенням прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу.

3. У щурів з дилятаційною кардіоміопатією на фоні курсового застосування ліпофлавона в комбінації з ацелізином відмічається відновлення співвідношення компонентів аденілнуклеотидної системи (АТФ, АДФ, АМФ) з одночасним збільшенням основних показників енергообміну (ЕЗ на 25-30%, ЕП на 14-15%, ТДК на 67-87%, ІФ на 51-52%), що свідчить про енергозберігаючу та енергомодулюючу дію комбінації лікарських засобів.

4. Фармакотерапевтичний ефект ліпофлавона в комбінації з ацелізином при хронічній серцевій недостатності реалізується шляхом відновлення балансу в системі глюкоза/глікоген і лактат/піруват, а також зменшенням величини окислювально-відновного потенціалу на тлі зниження активності лактатдегідрогенази (на 25-30%) з одночасним підвищенням активності креатинфосфокінази (у 2,1-2,5 рази) у всі терміни спостереження, що виявляється усуненням явищ метаболічного ацидозу і активацією процесів аеробного гліколізу.

5. Кардіопротекторна активність ліпофлавона в комбінації з ацелізином у щурів з дилятаційною кардіоміопатією реалізується достовірним (Р<0,05) підвищенням у всі терміни спостереження толерантності до фізичного навантаження в тесті „примусового плавання до межі”(в середньому на 30%), а також збільшенням на 54-60% об'ємної швидкості периферичного кровотоку, що свідчить про збільшення функціональних резервів міокарду при модельованій формі хронічної серцевої недостатності.

6. В експерименті доведена здатність ліпофлавона в комбінації з ацелізином модифікувати комплексоутворюючі властивості білків сироватки крові щурів з модельованою формою хронічної серцевої недостатності шляхом збільшення константи асоціації оборотних комплексів „білок-ліганд” (на 30-49%), а також збільшення кількості зв'язуючих центрів на молекулах транспортних протеїнів.

7. Проведені порівняльні дослідження фармакотерапевтичної ефективності курсового застосування ліпофлавона і його комбінації з ацелізином при хронічній серцевій недостатності, що розвивається на фоні дилятаційної кардіоміопатії свідчать про підвищення ефекту ліпосомальної форми кверцетину (на 5-10%) при включенні в схему лікування водорозчинної форми ацетилсаліцилової кислоти, що проявляється в посиленні в першу чергу антиоксидантної та енергозберігаючої дії, а в цілому кардіопроекторного ефекту вивчаємих препаратів.

Публікації автора:

1. Афоніна Т.В. Ліпосомальні форми лікарських засобів: від експерименту до клініки / І.С.,Чекман, Л.В.Савченкова, Н.О.Горчакова, І.П.Білоусова, Т.В.Афоніна // Журнал АМН України.- 2006.- №4.- С. 653-667. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень та оформлення матеріалів до друку.

2. Афоніна Т.В. Окислительный гомеостаз при экспериментальной сердечной недостаточности: эффективность липосомальной формы кверцетина в комбинации с ацелизином / Л.В.Савченкова, М.В.Оглоблина, Т.В. Афоніна // Кровообіг та гемостаз.- 2006.- №4.- С. 52-56. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних.

3. Афонина Т.В. Фармакология и перспективы клинического применения биофлавоноидов /Л.В.Савченкова, И.П.Белоусова, Т.В. Афонина // Український медичний альманах.- 2006.- №1.- С. 227-232. Внесок дисертанта -підготовка матеріалів до друку.

4. Афонина Т.В. Некоторые стороны механизма терапевтического действия липофлавона с ацелизином при экспериментальной сердечной недостаточности / Л.В.Савченкова, М.В.Оглоблина, Т.В. Афоніна // Український медичний альманах.- 2006.- №4(додаток).- С. 154-155. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, підготовка матеріалів до друку.

5. Афоніна Т.В. Вплив ліпофлавону з ацелізином на аденілнуклеотидний обмін у щурів з хронічною серцевою недостатністю / Л.В.Савченкова, Т.В. Афоніна // Галицький лікарський вісник.- 2006.- №4.- С. 77-80. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.

6. Афоніна Т.В. Вплив ліпофлавону в комбінації з ацелізином на комплексоутворюючі властивості транспортних білків при хронічній серцевій недостатності / Л.В.Савченкова, Т.В. Афоніна // Ліки.- 2006.- №5-6.- С.65-69. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень та оформлення матеріалів до друку.

7. Афоніна Т.В. Біохемілюмінісцентний аналіз фармакотерапевтичної ефективності ліпофлавону з ацелізином при експериментальній серцевій недостатності / Л.В.Савченкова, Т.В. Афоніна // Одеський медичний журнал.- 2007.- №1.- С. 23-26. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, підготовка матеріалів до друку.

8. Афонина Т.В. Патогенез хронической сердечной недостаточности: эволюция представлений / Л.В.Савченкова, И.П.Белоусова, Т.В. Афонина // Журнал АМН Украины.- 2007.- №2.- С.216-228. Внесок дисертанта - підготовка матеріалів до друку.

9. Афоніна Т.В. Вплив ліпофлавону в комбінації з ацелізином на стан периферичного кровообігу та фізичну працездатність у щурів з хронічною серцевою недостатністю / Л.В.Савченкова, І.П.Бєлоусова, Т.В.Афоніна // Biomedical and Biosocial anthropology. – 2008. - № 10. – С.258-260. Внесок дисертанта - виконання та обробка експериментальних матеріалів.

10. Афоніна Т.В. Перспективи використання ліпосомальних форм лікарських засобів в кардіології / Л.В.Савченкова, Т.В.Афоніна // Міждисциплінарний підхід до впровадження сучасних рекомендацій з діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів у клінічну практику: матеріали ІІ Національного Конгресу лікарів внутрішньої медицини, 16-18 жовтня 2008.- К.,2008.- С. 164-170. Внесок дисертанта - виконання та обробка експериментальних матеріалів.

11. Пат. 23125 Україна, МПК А61К 31/00. Спосіб комбінованої фармакотерапії хронічної серцевої недостатності / Савченкова Л.В., Афоніна Т.В., Бадінов О.В.; заявитель та патентоутворювач Луганський державний медичний університет. – № 200701811; заявл. 07.12.06; опубл. 10.05.07, Бюл. № 6 – 10 с. . Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація результатів, оформлення патенту.

12. Афоніна Т.В. Вивчення антиоксидантних властивостей ліпофлавону в дослідах in vitro / Т.В.Афоніна // Актуальні проблеми фармакології та токсикології: ІІ наук.-практ. конф. молод. вчених та спец., 22 грудня 2005 р.- К, 2005.- С.4.

13. Afonina T.V. Pharmacotherapeutically efficiency of lipoflavonum at the experimental heart failure / L.V. Savchenkova, T.V.Afonina // Український медичний альманах (додаток).- Луганськ, 2006.- №6.- С. 200. ( Achievementof fundamental and applied medicine: Scientific-applied conference for young scientists and students. Lugansk, 22 February 2006 year.- Lugansk,2006). Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень.

14. Афоніна Т.В. Вплив ліпофлавону в комбінації з ацелізином на активність ферментів енергетичного обміну у щурів з хронічною серцевою недостатністю / Л.В.Савченкова, М.В.Оглобліна, Т.В.Афоніна // ХІ Конгрес Світової федерації Українських лікарських товариств, 28-30 серпня 2006 р.: тези доповідей. - Полтава-Київ-Чикаго, 2006.- С. 303-304. Внесок дисертанта - виконання та обробка експериментальних даних.

15. Афоніна Т.В. Вивчення впливу ліпофлавону в комбінації з ацелізином на аденілнуклекотидний обмін у щурів з експериментальною моделлю хронічної серцевої недостатності / Л.В.Савченкова, Т.В.Афоніна // Фармакологія 2006 – крок у майбутнє: ІІІ Нац. з’їзд фармакологів України, 17-20 жовтня 2006 р.: тези. – Одеса, 2006.-С. 148. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, підготовка матеріалів до друку.

16. Афоніна Т.В. Антиоксидантні властивості ліпосомальної форми кверцетину в комбінації з ацелізином на моделі хронічної серцевої недостатності / Л.В.Савченкова, Т.В.Афоніна // Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології та ревматології: Всеукр. наук.-практ. конф., 7-8 грудня 2006 р.: матеріали. - Вінниця, 2006.- С. 18. Внесок дисертанта - виконання та обробка експериментальних матеріалів.

17. Афонина Т.В. Углеводный обмен в миокарде крыс с дилятационной кардиомиопаией на фоне комбинированного применения липофлавона с ацелизином / Т.В.Афонина // Теоретические и практические аспекты современной медицины: матер. 78-й науч.-практ. конф. студ. и молод. учених, Симферополь, 2006.- С.93.

18. Афоніна Т.В. Використання методу біохемілюмінісценції для оцінки ефективності фармакотерапії серцевої недостатності / Л.В.Савченкова, Т.В.Афоніна // Здобутки клінічної і експериментальної медицини, 8 червня 2007 р.: збірник матеріалів. - Тернопіль, 2007.- С. 45. Внесок дисертанта - виконання та обробка експериментальних матеріалів.

19. Афонина Т.В. Фармакокоррекция прооксидантно-антиоксидантно-го состояния липофлавоном в комбинации с ацелизином при моделируемой форме хронической сердечной недостаточности / Т.В.Афонина // Клінічна фармація в Україні: VI Всеукр. наук.-практ. конф., 15-16 листопада 2007 р.: матеріали.- Харків, 2007.- С.15.

20. Афонина Т.В. Модификация связывающей способности сывороточных белков крыс с хронической сердечной недостаточностью липофлавоном в комбинации с ацелизином / Т.В.Афонина // Актуальні питання в сучасній медицині: Між нар. наук. конф. студ. та молод. вчених, Харків, 2007 р: тези. - С.20.

21. Afonina T.V. Functional reserves of myocardium at rats with cardiac insufficiency on а background of application of lipoflavone in combination with acelyzine // Український медичний альманах - 2008.- №1.- С.206. (Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров’я: ІІ Всеукр. наук.-практ.конф., Луганськ, 17-18 березня 2008 р: матеріали).

22. Афоніна Т.В. Активность ферментов энергетического метаболизма при сердечной недостаточности и фармакологической коррекции липофлавоном в комбинации с ацелизином / Л.В.Савченкова, Т.В.Афоніна // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2008. - № 12(1). – С. 218. (Досягнення та перспективи клінічної фармакології: V Всеукр.наук.-практ. конф. з міжнародн. участю, Вінниця, 12-13.05.2008р.: матеріали). Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень.

23. Афонина Т.В. Розробка режиму дозування ліпофлавону в комбінації з ацелізином при хронічній серцевій недостатності методом двохфакторного експерименту / Л.В.Савченкова, Т.В.Афоніна // ХІІ Конгрес Світової федерації українських лікарських товариств, 25-28 вересня 2008 р.: тези доповідей. – Івано-Франківськ-Київ-Чикаго, 2008.- С. 441. Внесок дисертанта - виконання та обробка експериментальних матеріалів.

24. Афонина Т.В. Фізична працездатність як показник фармакотерапевтичної ефективності ліпофлавону при серцевій недостатності / Л.В.Савченкова, Т.В.Афоніна // Клінічна фармація в Україні: матеріали VIII Всеукр. науково-практичної конференції за участю міжнародних спеціалістів, 6-7 листопада 2008.- Х.,2008.- С.58. Внесок дисертанта - виконання та обробка експериментальних матеріалів.