Карпинчик Н. Л.Експериментальна фармакокінетика похідних тіо- барбітурової кислоти. — Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 — фармакологія. — Одеський державний медичний університет МОЗ України. — Одеса, 2009.
Дисертація присвячена доклінічному визначенню фармакокінетичного профілю оригінального потенційного антигіпоксанту — похідного пропілтіобарбітурової кислоти (сполуки І). Розроблено й оптимізовано систему методів кількісного визначення сполуки І та її метаболітів у біологічних середовищах іn vіtro та іn vіvo. Встановлено, що дана речовина в організмі щурів і мишей біотрансформується з утворенням 5-ізопропілтіобарбітурової кислоти і 5-ізопропілбарбітурової кислоти.
За допомогою позамодельного аналізу встановлено закономірності та відмінності біотрансформації, розподілу і виведення вихідної сполуки та її метаболітів, які позитивно характеризують фармакокінетичний профіль нового потенційного лікарського засобу і є основою для подальшого вивчення його фармакодинамічних ефектів, прогнозування можливих механізмів дії, розробки схем застосування, впровадження в клінічну практику. Виявлені особливості фармакокінетики досліджуваної сполуки у різних видів тварин є передумовою для більш точної екстраполяції отриманих даних на організм людини. Розроблено нові методи математичного аналізу «швидких» процесів розподілу сполук в організмі, які дозволяють оцінити їх внесок у фармакокінетичні процеси і тим самим підвищити точність і вірогідність фармакокінетичних досліджень.
У дисертації наведене нове вирішення важливої наукової задачі фармакології, яке полягає у доклінічному визначенні фармакокінетичного профілю нового потенційного антигіпоксанту — похідного пропілтіобарбітурової кислоти та його метаболітів.
Розроблено засновану на об’єднанні рH-залежних екстракцій і зони радіохроматографії систему методів препаративного й аналітичного виділення з біологічних субстратів, очищення й ідентифікації структури оригінального похідного пропілтіобарбітурової кислоти (сполуки І) та його метаболітів. Встановлено, що дана речовина в організмі щурів і мишей піддається значній біотрансформації з утворенням 5-ізопропілтіобарбітурової кислоти (сполука II) і 5-ізопропілбарбітурової кислоти (сполука III). Видова відмінність у тварин полягає тільки в кількісних аспектах утворення метаболітів.
У експериментах на мишах відзначено, що сполука І найбільш швидко надходить до плазми крові й печінки (протягом перших 30 хв), а найбільш тривало — до селезінки, жирової тканини (4 год) й нирок (8 год). Величина MRT цієї БАР для більшості органів становить 12–22 год, а для жирової тканини, печінки і головного мозку — відповідно 43, 69, 92 год. Позамодельний аналіз даних виявив найвищу (у 10 разів, ніж до інших органів) тропність сполуки І до тканини нирок, найменшу — до головного мозку і жирової тканини. Характерною рисою процесів масопереміщення даної БАР між печінкою і кров’ю є їх нелінійність.
Кінетична схема розподілу сполуки I та її метаболітів для більшості органів і тканин мишей є простою одночастинною моделлю зі всмоктуванням; для головного мозку і нирок — складною зірчастою; для печінки — складною комбінованою. За допомогою вперше розроблених методів якісної та кількісної оцінки внеску «швидких» процесів надходження БАР у суму всіх процесів її масопереміщення між центральним і периферичними компартментами біосистеми доведено наявність цих процесів тільки у системі «кров печінка», що зумовлює особливості кінетичної схеми розподілу сполуки І.
Процеси розподілу сполуки І для всіх вивчених органів і тканин щурів, за винятком плазми крові й головного мозку, мають схожі риси: процеси надходження завершуються протягом 1-го інтервалу дослідження (30 хв); практично вся кількість БАР надходить у органи внаслідок «швидкого» процесу в інтервалі, що передує 0,5 год часу експерименту; MRT становить 9–20 год; величина кількісної оцінки тропності (Кр) БАР до органів і тканин знаходиться в межах від 0,6 (для легенів) до 1,75 (для нирок). За винятком плазми крові та жирової тканини, кінетична схема розподілу сполуки І в організмі щурів описується простою одночастинною моделлю.
Характерною особливістю розподілу сполуки I в організмі обох видів тварин є істотний вплив на процеси масопереміщення у системі «кров головний мозок» гематоенцефалічного бар’єру: дуже повільна швидкість її надходження й елімінації з органа в кров, що обумовлює низький вміст і високе значення MRT БАР. Незворотного зв’язування похідного пропілтіобарбітурату тканинами щурів і мишей не виявлено.
Порівняння фармакокінетичних параметрів сполуки I та її основного метаболіту — ізопропілтіобарбітурової кислоти (сполуки II) демонструє істотні відмінності в їхніх кінетичних схемах: багатофазність розподілу сполуки II протягом часу дослідження, відсутність «швидких» процесів її надходження до органів, більш високу тропність до досліджених тканин, за винятком головного мозку.
Для кінетики виділення похідного пропілтіобарбітурової кислоти та його метаболітів з організму щурів і мишей відзначено загальні закономірності, незалежні від виду тварин: досить висока швидкість виділення сумарної радіоактивності (Т0,5 » 15 год, MRT » 22 год); невисокі показники добового коливання введеної дози (0,5–1,4); відсутність кумуляції при можливому багаторазовому введенні; практично повне виділення всієї введеної дози з організму тварин (» 90 %).
Видові відмінності у біотрансформації сполуки I впливають на ефективність процесів екскреції. Для щурів утворення водорозчинних метаболітів зумовлює практично повне виділення дози ренальним шляхом. Для мишей характерна однакова ефективність виділення з калом і сечею, що припускає залучення до даних процесів як ліпофільних, так і водорозчинних метаболітів.
Порівняльний аналіз процесів екскреції сполуки ІІ з організму тварин виявив такі її характеристичні риси: рівна ефективність і непаралельність процесів виведення із сечею й калом, висока швидкість (Т0,5 і MRT менше 24 год) і двофазність процесів екскреції радіоактивних продуктів незалежно від шляху виділення, виведення тільки 50 % введеної дози, що може бути обумовлене подальшою біотрансформацією сполуки II.
Публікації автора:
Карпинчик Н. Л. Розробка методів екстракції з біологічних середовищ і вивчення метаболізму в організмі експериментальних тварин похідних тіо-барбітурової кислоти / Н. Л. Карпинчик, О. В. Жук // Одеський медичний журнал. — 2007. — № 3. — С. 12-15. Внесок дисертанта — проведення аналізу джерел літератури, досліджень, статистичної обробки й інтерпретації результатів, написання й оформлення статті.
Карпинчик Н. Л. Порівняльний аналіз розподілу ізопропілтіобарбітурату і його метаболіту — ізопропілтіобарбітурової кислоти в організмі щурів / Н. Л. Карпинчик // Досягнення біології і медицини. — 2008. — № 2. — С. 75-80.
Карпинчик Н. Л. Процеси розподілу тіобарбітурату в організмі мишей / Н. Л. Карпинчик, В. В. Годован // Одеський медичний журнал. — 2008. — № 6. — С. 14-19. Внесок дисертанта — проведення аналізу джерел літератури, досліджень, статистичної обробки та інтерпретації результатів, написання й оформлення статті.
Карпинчик Н. Л. Вивчення процесів виведення похідного тіобарбітурової кислоти з організму щурів / Н. Л. Карпинчик, В. В. Годован // Інтегративна антропологія. — 2008. — № 2. — С. 36-39. Внесок дисертанта — проведення експериментальних досліджень, статистична обробка й інтерпретація результатів, написання й оформлення статті.
Пат. Україна, МПК (2009) А61В 10/00. Спосіб визначення наявності та параметрів швидких процесів розподілу лікарських засобів між кров’ю і тканинами організму / О. В. Жук, В. Г. Зіньковський, Н. Л. Карпинчик, В. В. Годован, В. Й. Кресюн, К. Г. Лобашова ; заявники та патентовласники Одес. держ. мед. ун-т і Опольськ. ун-т. — № u200814214 ; заявл. 10.12.2008 ; висновок про видачу патенту від 23.01.2009 р. Внесок дисертанта — проведення експериментів, статистичної обробки результатів, написання патенту.
Карпинчик Н. Л. Метаболізм і біокінетика адаптогену ізобарбаміду в організмі експериментальних тварин / Н. Л. Карпинчик // Вчені майбутнього : міжнар. наук.-практ. конф. молодих вчених, 18–19 жовт. 2005 р. : тези доп. — Одеса, 2005. — С. 27.
Карпинчик Н. Л. Розробка нового універсального методу визначення параметрів кінетики екскреції ксенобіотиків з організму на підставі модифікації методу Мансгельдорфа / О. В. Жук, В. Г. Зіньковський, Н. Л. Карпинчик // Фармакологія-2006 — крок у майбутнє : ІІІ Нац. з’їзд фармакологів України, 17–20 жовт. 2006 р. : тези доп. — Одеса, 2006. — С. 57. Внесок дисертанта — проведення аналізу джерел літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу й узагальнення результатів, написання й оформлення роботи.
Karpinchik N. L. Experimental pharmacokinetics of the psychotropic prodrugs — izotiobarbamide / N. L. Karpinchik, E. A. Stankevich // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам : 4-я междунар. конф., 13–16 марта 2006 р. : материалы. — Москва, 2006. — С. 111. Внесок дисертанта — розробка методології експерименту, проведення досліджень, аналізу й узагальнення результатів, написання статті.
Karpinchik N. L. The method of separate determination of parameters of the fast irreversible and diffusion processes of xenobiotics mass transfer in the biosystem / V. G. Zinkovsky, O. V. Zhuk, M. Teodorczyk, N. Karpinchik // Applications of Mathematics in Biology and Medicine : Thirteenth National Conference, 18–22 September 2007 : article. — Serpelice nad Bugiem, 2007. — P. 105-108. Внесок дисертанта — проведення експериментів, математичних розрахунків результатів, написання статті.
