Анотація до роботи:

Платонов М.О. Дизайн, синтез та дослідження регуляторних властивостей похідних 6 - азапіримідинів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 03.00.03 - молекулярна біологія. – Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, Київ, 2007.

Синтезовано серію нових функціонально заміщених похідних азапіримідинових основ та їхніх кон’югатів з ФКК-1, квантово-хімічним методом ab initio, на рівні теорії B3LYP/6-31G(d, p)//HF/6-31G(d, p), досліджено особливості їхньої просторової будови. Вперше змодельовано взаємодію цих сполук з каталітичним сайтом Т7-РНКП. Встановлено можливий молекулярний механізм дії амінопохідних 6-азапіримідинів та композитних сполук на модельну мішень. Методами обчислювальної біології вперше виявлено здатність азапіримідин-нуклеозидів втручатися в механізм відбору „правильного” субстрату для синтезу НК. На модельній системі транскрипції in vitro вперше серед синтезованих сполук виявлено групу ефективних регуляторів процесу синтезу РНК. З поміж синтезованих сполук виявлено також низку перспективних речовин з фунгістатичними та протипухлинними властивостями, які заслуговують на подальше удосконалення.

Використання підходу, що охоплює комплексне моделювання інгібіторів з урахуванням структури потенційної мішені та синтезу змодельованих сполук, дозволило виявити декілька серій нових сполук - регуляторів синтезу РНК. Запропоновано молекулярний механізм їхньої дії на прикладі модельної (Т7-РНКП) полімерази.

1. Синтезовано серію (близько 100) нових функціонально заміщених похідних азапіримідинових основ та їхніх кон’югатів з ФКК-1. Розроблено високоефективні та технологічно зручні методи синтезу біологічно активних представників сполук цієї серії.

2. Виявлено “універсальний” характер амінопохідних 6-азапіримідинів, а саме - здатність утворювати водневі зв’язки як з канонічними пуриновими, так і піримідиновими основами ДНК.

3. Встановлено, що формування “сендвічевої” просторової структури композитів залежить від довжини спейсерного ланцюга і визначається внутрішньомолекулярними Н-зв’язками та стекінг-взаємодією ароматичних систем обох гетероциклів.

4. Вперше змодельовано взаємодію синтезованих сполук з ділянкою каталітичного сайту ДНК-залежної РНК - полімерази фага Т7 та встановлено, що стабілізація потрійного непродуктивного комплексу інгібітор:матриця:полімераза відбувається за рахунок безпосередньої взаємодії бензиламіно-6-аза-ізоцитозину з His784, Arg 425 та Tyr 639. Вперше зафіксовано також здатність азануклеозидів втручатися у механізм відбору „правильного” субстрату, координуючи разом з ОН групою Tyr 639 іон Mg²⁺, що перешкоджає або ускладнює подальшу участь металу у каталітичному акті.

5. На модельній системі транскрипції in vitro та на тест-культурах деяких видів бактерій та міцеліальних і дріжджеподібних грибів зафіксовано інгібіторні властивості нових фенілзаміщених похідних азапіримідинових основ та їхніх кон’югатів. Цитотоксичний ефект виявлено для кон’югатів та глікозидних аналогів 6-азацитидину щодо деяких клітинних ліній лейкемії, меланоми, пухлин молочної і передміхурової залози та пухлин головного мозку.

Публікації автора:

1. Башта О.В., Платонов М.О. Фунгістатична активність сполук азапіримідинового ряду по відношенню до мікофлори колосу озимої пшениці // Бюлетень Інституту сільскогосподарської мікробіології УААН. – 2000. – № 7. – С. 90-91. Особистий внесок: Синтез похідних азапіримідинів.

2. Алексеева И.В., Пальчиковская Л.И., Харченко С.Н., Башта Е.В., Платонов М.О., Костина В.Г., Усенко Л.С., Лысенко Н.А., Малько В.А. Новые производные 6-азаурацила – амиды as-триазинкарбоновых кислот: синтез и антимикробная активность// Біополімери і клітина. – 2002. – Т.18, № 3.- С. 237 – 242. Особистий внесок: синтез амідів 6-азаурациліл-5-тіооцтової кислоти, розробка нових методик синтезу.

3. Пальчиковська Л.Г., Платонов М.О., Алексєєва І.В., Швед А.Д. Композитні біорегулятори на основі похідних феназин-1-карбоновоі кислоти і триазинів. Синтез та структурні характеристики // Біополімери і клітина –2003. - Т.19, № 3. - С. 281-286. Особистий внесок: синтез композитних біорегуляторів, квантово-хімічні розрахунки їхніх структур, обговорення результатів.

4. Платонов М.О., Говорун Д.М., Алексєєва І.В., Судаков О.О., Бойко Ю.В., Пальчиковська Л.Г. Неемпіричний квантово-хімічний конформаційний аналіз 6-азацитидину – модифікованого нуклеозиду широкого спектра біологічної дії // Доповіді НАН України. – 2004.– № 3. – C. 163-169. Особистий внесок: квантово-хімічні розрахунки, обговорення результатів.

5. Пальчиковська Л.Г., Платонов М.О., Алексєєва І.В., Швед А.Д.. Дизайн потенційних інгібіторів транскрипції на основі похідних 6-аза-цитозину та 6-аза-ізоцитозину. 1. Квантово-хімічний структурний аналіз, синтез та фізико-хімічні дослідження // Біополімери і клітина. – 2004. – Т.20, № 1-2.- С. 131 – 142. Особистий внесок: синтез похідних 6-аза-цитозину та 6-аза-ізоцитозину, квантово-хімічні розрахунки таутомерів, моделювання комплементарної взаємодії з канонічними основами.

7. Пальчиковська Л.Г., Платонов М.О., Алексєєва І.В., Швед А.Д. Механізм взаємодії N1-глікозидів 6-азацитозину з каталітичним сайтом ДНК-залежної РНК-полімерази фага Т7: модельне квантово-хімічне дослідження// Біополімери і клітина.-2005.- Т.21, № 6.- С. 559-561. Особистий внесок: моделювання каталітичного сайту, квантово-хімічні обчислення і аналіз та інтерпретація результатів.

8. Карпова І.С., Пальчиковська Л.Г., Корецька Н.В., Платонов М.О., Коваленко Е.О., Гетьман К.І. Лектини модулюють цитостатичну дію композитних біорегуляторів – кон’югатів аза-аналогів піримідину та феназин-1-карбонової кислоти в тест-системі Bacillus subtilis // Укр. біохім. журн. – 2006. – Т.78, № 5. – С. 93-100. Особистий внесок: синтез кон’югатів азаоснов та феназин- карбонової кислоти.

9. Платонов М.О., Пальчиковська Л.Г., Башта Е.В., Іванов А.А., Шумейко Е.О. Синтез та біологічна активність нових похідних 6-азаурацилу та 6-азацитозину // Тези доп. конф. „Хімія азотовмісних гетероциклів”.– Харьків (Україна). – 2000. – С. 228. Особистий внесок: синтез похідних азапіримідинів.

10. Palchikovskaya L.I., Platonov M.O., Burjanovsky L.I., Alexeeva I.V., Shved А.D. New 6-azapyrimidine derivatives as nonnuсleoside inhibitors (NNI) of nucleic acid biosynthesis: modelling, synthesis and biological activity // Abstract book 8^th International symposium on Molecular aspect of chemotherapy.- Gdansk (Poland). – 2001. – P. 154. Особистий внесок: синтез кон’югатів, квантово-хімічні розрахунки, аналіз залежності “хімічна структура-біоактивність”.

11. Platonov M.O., Palchikovskaya L.I., Burjanovsky L.I., Alexeeva I.V., Shved A.D. Sandwich–like 6-azapyrimidine – phenazine-1-carboxylic acid (PCA) conjugates: correlation between structure and bioactivity // Abstracts book of conference for students, PhD students and young scientists on molecular biology and genetics. – 2001. - Kyiv (Ukraine). - P. 114. Особистий внесок: квантово-хімічні розрахунки, QSAR аналіз.

12. Пальчиковська Л.Г., Китам О.Е., Платонов М.О., Алексєєва І.В., Швед А.Д. Застосування Т7 РНК - полімеразної системи для скринінгу інгібіторів біосинтезу нуклеїнових кислот // Матеріали Укр. біохім. з'їзду.–Чернівці (Україна).- 2002 - С. – 34. Особистий внесок: синтез біорегуляторів, аналіз залежності “хімічна структура-біоактивність”.

13. Карпова І.С., Корецька Н.В., Пальчиковська Л.І., Платонов М.О., Алексєєв І.В. Сумісна дія лектинів та інгібіторів матричних процесів на ріст мутантів Bacillus subtilis з нормальною та пошкодженою системою репарації // ІХ Укр.біохім. з'їзду. – Чернівці (Україна). – 2006. - С. 96 – 97. Особистий внесок: синтез біорегуляторів.

14. Platonov M.O., Sudakov O.O., Palchykovska L.H., Alexeeva I.V., Boyko Y.V., Hovorun D.M. Non-empirical quantum-mechanical conformational analysis of 6-azacytidine – a modifited nucleoside of wide spectrum of biological activities // Abstracts book Internat. Conf. “Modern problem of theoretical physics”. – Kyiv (Ukraine). – 2002. – P. 68. Особистий внесок: квантово-хімічні розрахунки та аналіз результатів.

15. Karpova I. S., Palchykovska L.H., Platonov M.O., Koretskaya N.V., Alexeeva I. V. Study of the combined effects of lectins and inhibitors of nucleic acid biosynthesis on microbial groth // Abstracts book of 4^th Parnas conference „Mol. Mechanisms of Cell activation”. – Wroclaw (Poland). -2002. - P. 66. Особистий внесок: синтез біорегуляторів.

16. Platonov M.O., Palchykovska L.I., Alexeeva I.V. Prototropic tautomerism of the arylamino derivatives of 1,2,4-triazine and their complementary binding to canonical DNA bases: comprehensive analysis // Conference for students, PhD students and young scientists on molecular biology and genetics. – Kyiv ( Ukraine). – 2003. – Р. 194.

Особистий внесок: квантово-хімічні розрахунки та аналіз результатів.

17. Platonov M.O., Palchykovska L.I., Alexeeva I.V., Hovorun D.M. Prototropic tautomerism of 6-azacytosine molecule and its possible biological importance: post Hartee-Fock ab initio study at the level of theory MP2/6-311++G (3df, 3pd)// MP2/6-311++G (d, p) // Conference for students, PhD students and young scientists on molecular biology and genetics. – Kyiv ( Ukraine). – 2003. – Р. 193. Особистий внесок: квантово-хімічні розрахунки.

18. Платонов М.О. Комп’ютерне моделювання потрійного непродуктивного комплексу Т7 РНК полімераза:матриця:бензиламіно-6-аза-ізоцитозин // Укр. биoхим. журн. – 2004- Т.76, № 4. – C. 22. Особистий внесок: квантово-хімічні розрахунки, створення моделі молекулярної мішені Т7-РНКП.

19. Platonov M.O., Palchikovska L.H., Alexeeva I.V., Shved A.D. Mechanism of 6-azacytosine N1-glycosides interaction with phage T7 DNA-dependent RNA polymerase catalytic site: nonempirical quantum-chemical study// Abstracts book of ІІІ Internat. Conference on Bonding and Molecular Interactions. - Kyiv ( Ukraine). – 2006. – P. 136. Особистий внесок: квантово хімічні розрахунки глікозидів 6-азацитозину, створення моделі їхнього зв’язування в активному сайті Т7-РНКП.