Анотація до роботи:

Афанасенко О.В. Антиоксидантні властивості та молекулярна будова природних і синтетичних фенолів та N-вмісних гетероциклів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю - 14.03.05 – фармакологія – Національний фармацевтичний університет МОЗ України, Харків, 2007.

Дисертація присвячена вивченню антирадикальних та антиоксидантих властивостей природних та синтетичних фенолів та N-вмісних гетероциклів та їх взаємозв’язку із структурними та енергетичними параметрами цих молекул.

Були проведені дослідження антирадикальних та антиоксидантих активностей групи одно- та двоядерних фенолів, а також N-вмісних гетероциклів із класів піридинкарбонових кислот, 1,4-дигідропіридинів, природних N-вмісних гетероциклів, а також S-похідних хіназолінів. Встановлено наявність позитивних корелятивних взаємозв`язків між значеннями антиоксидантних активностей досліджуваних сполук та енергіями активації, константами швидкості утворення та енергіями резонансу вільнорадикальних форм відповідних сполук.

Серед нових сполук - S-похідних хіназолінів за результатами використання комплексу фармакологічних, біохімічних та квантово-хімічних методів відібраний найбільш потужний антиоксидант – сполука NC-109, для якої були проведені дослідження цитопротекторної дії in vivo на моделі хімічного ураження клітин печінки тетрахлорметаном. Була показана висока АОА сполуки NC-109, її мембраностабілізуючі та геномопротекторні ефекти. Введення сполуки NC-109 щурам, отруєним ТХМ, призводило до корекції заряду поверхні мембран ЕР, структури білків, при цьому досліджені гепатопротекторні ефекти сполуки NC-109 не поступається стандартному фенольному АО іонолу.

1. В дисертаційній роботі за допомогою фармакологічних, біохімічних, фізико-хімічних методів дослідження та квантово-хімічних методів розрахунку енергетичних та структурних параметрів будови молекул з використанням комп’ютерної програми MOPAC проведено експериментальне вивчення та теоретичне узагальнення взаємозв’язків між будовою похідних алкілфенолів та заміщених азагетероциклів, їх антирадикальними, антиоксидантними та цитопротекторними властивостями на моделі хімічного ураження печінки.

2. В групах фенольних сполук, що досліджувалися, речовини з більш високими АР- та АО-активностями характеризуються і більш високими значеннями енергії ВЗМО та, відповідно, більш низькими значеннями потенціалу іонізації молекул. Найбільш виражені електронодонорні властивості притаманні природному антиоксиданту -токоферолу.

3. Були проведені квантово-хімічні розрахунки енергій вищої заповненої та нижчої незаповненої молекулярних орбіталей, а також енергії резонансу (E_R) різних форм токоферолу (-, - та -) порівняно з константами швидкості сумарного фізичного та хімічного гасіння синглетного кисню ¹О₂ k_i¹ та хімічної взаємодії токоферолів з синглетним киснем k_i². Показано, що найвище значення енергії ВЗМО має найбільш активний антиоксидант - -токоферол, який, до того ж, характеризується найвищими величинами констант гасіння синглетного кисню. Найменш активний антиоксидант - -токоферол має найнижчі значення енергії ВЗМО та констант хімічної та фізичної взаємодії із ¹О₂.

4. Встановлено наявність позитивних корелятивних взаємозв`язків між значеннями антиоксидантних активностей досліджуваних природних та синтетичних фенольних сполук та енергіями активації, константами швидкості утворення та енергіями резонансу їх вільнорадикальних форм.

5. Показано, що в класах похідних піридин-3-карбонової (нікотинової) кислоти, піридин-4-карбонової (ізонікотинової) кислоти та відповідних карбоксамідів спостерігаються закономірності, подібні для фенолів. Виявлено, що найбільш низьке значення енергії ВЗМО, термодинамічна вірогідність реакції утворення вільнорадикальної форми, константа її відносної швидкості та енергія резонансу є найвищими у найпотужнішого антиоксиданту цього класу – Амізону.

6. За допомогою напівемпіричних методів квантової хімії (AM1, РМ3, MNDO т.і.) та методів Molecular Mechanics MM+ було проведено розрахунки енергетичних (енергії граничних МО, енергії електростатичних взаємодій) та структурних параметрів молекул досліджуваних N-гетероциклів (хіназолінів – сполук серій NKC, NC, та похідних піридинкарбонових кислот - сполук PV).

7. Був проведений кореляційний аналіз, що дозволив виявити наявність корелятивних залежностей між такими параметрами досліджених хіназолінів, як енергія ВЗМО, енергія електростатичних взаємодій, дипольні моменти сполук, та показниками АР- та АО-актив-ностей похідних хіназолілоцтових кислот.

8. Вивчення антиоксидантних властивостей похідного хіназолінів - сполуки NC-109 на мембранах ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів та ізольованих фракціях (ТАХ та РХ) ядерного хроматину печінки щурів, отруєних тетрахлорметаном, за допомогою Fe²⁺-ініційованої біохемілюмінісценції порівняно із іонолом виявило наявність високої АОА, що відповідає її антирадикальним властивостям при дослідженні на хімічних моделях інгібування вільних радикалів in vitro.

9. Лікувально-профілактичне введення тваринам, отруєним тетрахлорметаном, речовини NC-109 та фенольного антиоксиданту іонолу призводить до достовірної корекції порушених при інтоксикації заряду поверхні мембран ендоплазамтичного ретикулуму гепатоцитів, показників конформації мембранних білків, константи Штерна-Фольмера (K_SV) та стану білково-ліпідного взаємодій у мембрані.

Публікації автора:

1. О.В.Задоріна, Ю.І.Губський., Л.В.Яницька, Т.П.Прадій, О.В.Афанасенко. Оксигеназні реакції за хімічного ураження і антиоксидантної недостатності – Український біохімічний журнал - № 4а – 2002 ст. 133 (особистий внесок здобувача: проведені експериментальні дослідження, участь в аналізі та узагальненні даних).

2. Методи оцінки антиоксидантних властивостей фізіологічно активних сполук при ініціюванні вільнорадикальних процесів у дослідах in vitro. – Методичні рекомендації Державного фармакологічного центру МОЗ України – Ю.І.Губський, В.В.Дунаєв, І.Ф.Бєленічев, , Е.Л. Левицький, Н.В.Литвинова, С.І. Коваленко, Н.В. Бухтіярова, О.В.Афанасенко (особистий внесок здобувача: проведено огляд літератури, підготовано до друку).

3. Ю.І.Губський, Г.Г.Горюшко, Л.С.Бобкова, Е.Л. Левицький, В.П.Даниленко, О.В.Афанасенко Вивчення взаємозв’язків між антиоксидантними та квантово-хімічними характеристиками похідних піридин карбонових кислот. – Вісник фармації – 1(33) – 2003 – ст. 11-15 (особистий внесок здобувача: проведено визначення антиоксидантних властивостей піридинкарбонових кислот, статистична обробка даних, підготовка до друку).

4. Ю.І.Губський, О.В.Афанасенко Антиоксидантні та мембранотропні властивості N-вмісних гетероциклів у реакціях перекисної модифікації ліпідів і білків – Медична хімія - №3 том 6 – 2004 – ст. 169-172 (особистий внесок здобувача: проведено огляд літератури, визначення антиоксидантних властивостей N-вмісних гетероциклів, статистична обробка даних, підготовка до друку)

5. Ю.І.Губський, О.В.Афанасенко, Н.В.Литвинова, Т.М.Курапова Антирадикальні та антиоксидантні властивості N-вмісних гетероциклів природного походження – Клінічна фармація - №3 том 8 – 2004 – ст. 56-74 (особистий внесок здобувача: проведено огляд літератури, визначення антирадикальних властивостей природних сполук, статистична обробка даних, підготовка до друку)

6. О.В.Афанасенко, О.О.Глушаченко, Ю.І.Губський Вивчення квантово-хімічних та термодинамічних параметрів антиоксидантних сполук з класу фенолів та N-вмісних гетеро циклів. – Тези Всеукраїнської науково-практичної конференції “Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики”, Запоріжжя, 2006

7. Ю.І.Губський, О.В.Афанасенко Вивчення субмолекулярних та квантово-хімічних механізмів антиоксидантної дії природних та синтетичних фенолів. І. Енергії граничних молекулярних орбіталей та потенціали іонізації – Медична хімія том 8 №2, 2006 ст. 57-60 (особистий внесок здобувача: проведено огляд літератури, розрахунки квантово-хімічних параметрів, статистична обробка даних, підготовка до друку)

8. Ю.І.Губський, Г.Г.Горюшко, Е.Л.Левицький, О.В.Афанасенко та ін. Геномозахисні властивості S-вмісних похідних хіназолонів – сполук NKC-153, NC-109 за умов отруєння тетрахлоретаном. Дослідження in vivo - Медична хімія том 8 №1, 2007 ст. 57-60 (особистий внесок здобувача: проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження, статистична обробка даних, підготовка до друку)