Анотація до роботи:

Макарчук О.М. Анемія вагітних: патогенез, профілактика, лікування, прогнозування ускладнень та шляхи їх попередження. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія.

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена проблемі зниження акушерських та перина-тальних ускладнень у вагітних з гестаційною анемією.

Ретроспективний аналіз історій дозволив виділити найбільш вагомі чинники ризику анемії вагітних та супроводжуючих її ускладнень.

Вивчено деякі біохімічні та імунологічні аспекти патогенетичного перебігу, прогнозування та профілактики ускладнень при даній патології. Встановлено, що в основі патогенезу анемії вагітних лежать зниження імунологічної толерантності та активація імунної відповіді на антигени плідного яйця, гіперпродукція прозапальних цитокінів з генералізацією процесів тканинного ушкодження, зокрема біологічних мембран еритроцитів, гепатоцитів та клітин плаценти. Вказані зміни проявляються порушенням білковосинтезуючої та ферментативної здатності печінки, активацією процесів ліпопероксидації та дискоординацією антиоксидантного захисту, зростанням активності органоспецифічних ферментів як маркерів цитолізу гепатоциту, порушенням обміну основних біометалів, якісними та кількісними змінами імуноглобулінів в фракціях сироваткового білка, порушенням кооперації Т- та В-лімфоцитів, високим титром антиплацентарних антитіл і фіксацією імунних комплексів на мембранах клітин хоріону, а також змінами структури еритроцитів з появою значного відсотку патологічних та неперехідних форм. Поступлення чужерідного білка в процесі гемотрансфузії при тяжких анеміях сприяє посиленню вказаних порушень.

Використання середників, які володіють мембраностабілізуючим, гепатопротекторним та імуномодулюючим ефектом, у комплексному лікуванні вагітних з гестаційною анемією нормалізує показники функціонального стану гепатоцитів та системи еритрону, клітинного та гуморального імунітету, позитивно впливає на утробний стан плода та знижує відсоток ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду.

В дисертації наведено клініко-параклінічне обгрунтування, теоретичне узагальнення та представлено нове вирішення наукового напрямку важливої проблеми сучасного акушерства щодо зниження акушерської і перинатальної патології у жінок з гестаційною анемією на підставі встановлення патогенетичних особливостей розвитку анемії вагітних, її впливу на перебіг вагітності та функціональний стан фетоплацентарного комплексу у взаємозв’язку з порушеннями показників гемопоезу, імунного статусу та метаболічного гомеостазу, шляхом удосконалення і оптимізації методів прогнозування супроводжуючих її ускладнень та розробки і впровадження комплексу лікувально-профілактичних заходів.

1. Клінічний перебіг вагітності та пологів у жінок з гестаційною анемією характеризується збільшенням відсотку акушерських та перинатальних ускладнень, а саме: зростанням хронічної плацентарної недостатності (30,0 %) та затримки розвитку плода (24,6 %), прееклампсії різного ступеня тяжкості (27,7 %), недоношування (23,3 %), високою частотою аномалій пологової діяльності (19,8 %), інтранатальної гіпоксії (21,9 %), маткових кровотеч (26,2 %), що призводить до підвищення ризику ускладнень післяродового періоду (47,1 %) та зростання відсотку негативних перинатальних наслідків. Структура та частота виявлених ускладнень визначаються ступенем тяжкості гестаційної анемії, а також рівнем порушень у системі адаптації материнсько-плодового комплексу.

2. У вагітних з гестаційною анемією виявлено різнопланові зміни в імунному статусі, які характеризуються при наростанні тяжкості анемічного стану депресією синтезу Т-лімфоцитів на 30,3 % (р<0,05), функціональною активацією Т-хелперів, збільшенням відсотку природних кілерів на 29,8 % (р<0,05) та В-лімфоцитів, що активізує імунну відповідь і проявляється появою імунних комплексів Ig A (р<0,001), зростанням рівня Ig G в крупнопористому гелі в 2,9 рази (р<0,001) та зниженням його вмісту вдвічі (р<0,05) у фракціях 23-21 та 26-25 сироваткового білка диск-електрофореграми у поліакриламідному гелі.

3. По мірі наростання тяжкості гестаційної анемії має місце зростання титру антиплацентарних антитіл з наявністю у 92 % досліджень фіксованих імунних комплексів різних класів імуноглобулінів у структурах плацентарної тканини та гіперпродукція в 1,7 рази (р<0,05) прозапальних цитокінів IL-1b та IL-8 з одночасним дефіцитом IL-10, що може бути пусковим фактором генералізації процесів тканинного ушкодження, зміни клітинних мембран еритроцитів, гепатоцитів, порушення фетоплацентарного бар’єру та сприяти поглибленню імунологічного конфлікту з реалізацією процесів перехресної аутосенсибілізації та розвитком аутоімуноагресії.

4. Високий відсоток перинатальних ускладнень у дітей від матерів з тяжкою анемією супроводжується характерними змінами імунного статусу, а саме: зростанням вмісту Ig G у крупнопористому гелі диск-електрофореграми сироваткового білка (р<0,001), появою у 30 % новонароджених – Ig A та у 11,7 % – Ig М, зниженням втричі вмісту Ig G у фракціях 23-21, а також зростанням у 2,5 рази (р<0,001) вмісту IL-1b в сироватці крові пуповини як можливого чинника порушення проникливості гематоенцефалічного бар’єру.

5. По мірі наростання тяжкості гестаційної анемії у динаміці вагітності відмічено посилення процесів перекисного окислення ліпідів поряд з дискоординацією механізмів антиоксидантного захисту, що проявляється зростанням майже вдвічі (р<0,05) вмісту малонового диальдегіду та у 4 рази (р<0,001) - рівня дієнових кон’югат, підвищенням активності церулоплазміну в 1,6 рази (р<0,05), зниженням вдвічі (р<0,001) активності карбоангідрази, каталази та насичення трансферину залізом, що приводить до порушення функції системи еритрону, дестабілізації мембран гепатоцитів та ініціації активності органоспецифічних ферментів печінки як показників цитолізу.

6. У групі жінок з гестаційною анемією порушення транспорту основних біометалів та неповноцінне засвоєння кістковим мозком з вираженим дефіцитом заліза, міді та цинку у крові матері та новонародженого, достовірні зміни якого відмічено уже в 28-32 тижні вагітності, тісно пов’язано з функціональною здатністю гепатоцитів, асоціює з тяжкістю анемічного стану і проявляється гіпоальбумінемією, прогресуючим у 1,6 рази зростанням вмісту церулоплазміну та зниженням на 21 % рівня трансферину, дисглобулінемією фракцій посттрансферинової зони, зумовленою дефіцитом гаптоглобінів та появою парапротеїнів, а також зростанням вмісту фракції a₂-макроглобулінів при анемії середнього ступеня та депресією їх синтезу на 46 % у випадку тяжкої анемії (р<0,05). Наявна диспротеінемія спектру фракцій сироваткового білка у новонароджених від жінок з тяжкою анемією тісно пов’язана з порушенням білкового обміну в організмі матері, зумовлена недостатнім забезпеченням необхідними амінокислотами та зниженою транспортною функцією плаценти.

7. Розвиток плацентарної недостатності та прогресування гіпоксичного стану при наростанні тяжкості гестаційної анемії проявляються збільшенням вмісту фракції a₂-макроглобулінів на 20 % (р<0,05) при анемії середнього ступеня та на 66 % (р<0,05) - при тяжкій анемії уже у 14-20 тижнів гестації з прогресуючим зростанням в динаміці вагітності у 2,6 рази (р<0,001), а зниження їх рівня може бути прогностичним критерієм зриву компенсаторних механізмів та діагностичним маркером критичних станів.

8. Зміни з боку еритропоезу у жінок з анемією різного ступеня тяжкості характеризуються якісною та кількісною неповноцінністю еритроцитів, на що вказує зниження відсотку дискоцитів на 20 % (р<0,05) за рахунок збільшення кількості неперехідних у 4,5 рази (р<0,001) та патологічних форм у 4 рази (р<0,001) з появою виражених дефектів клітинної мембрани, а поступлення антигенних детермінантів при гемотрансфузії сприяє посиленню вказаних порушень та дестабілізації імунного і метаболічного гомеостазу

9. Зростання відсотку плацентарної недостатності та затримки розвитку плода до 33,5 % (р<0,05) при анемії середнього ступеня тяжкості та до 41,6 % (р<0,05) - при тяжкій анемії проявляється уже в 28-32 тижні вагітності появою деструктивних змін (10,6 %, р<0,05), гіперплазії плаценти (14,6 %, р<0,05), ультразвукових маркерів гострої і хронічної утробної гіпоксії, порушенням у 57,1 % матково-плацентарного і плодового кровообігу та асоціює зі зростанням титру антиплацентарних антитіл і наявністю фіксованих імунних комплексів у структурах плацентарної тканини.

10. Запропонований метод індивідуального клініко-лабораторного прогнозування ускладнень гестаційної анемії шляхом оцінки найвагоміших чинників їх виникнення, динаміки показників імунологічних, біохімічних та інструментальних обстежень, починаючи з 20 тижнів вагітності, дозволяє своєчасно визначити імовірність розвитку плацентарної недостатності у 88,5 % вагітних, а післяродових запальних процесів - у 95,8 % породіль та розпочати лікувально-профілактичні заходи.

11. Використання розробленої схеми комплексної терапії з застосуванням препаратів вобензиму, ліпіну або спіруліни дозволяє диференційовано підходити до корекції виявлених порушень відповідно тяжкості анемічного стану, позитивно впливає на стан плода та знижує відсоток передчасних пологів у 2,6 рази, частоти народження гіпотрофічних дітей у 2,3 рази, післяпологових ендометритів у 4,3 рази, а запропонований метод допологової гемодилюції у жінок з тяжкою анемією не тільки значно покращує реологічні властивості крові та структурні характеристики мембрани еритроцитів, але й дає можливість підвищити толерантність до крововтрати в пологах та знизити відсоток маткових кровотеч у 2 рази.

Публікації автора:

1. Маляр В.А., Макарчук О.М., Дринь Т.М. Імунобіологічні взаємовідносини між організмами матері і плода у жінок з пізнім гестозом і їх значення в індукції пологів // Науковий вісник Ужгородського університету. – 1996. – № 3. – С.121-126, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, наукова інтерпретація та підготовка роботи до друку).

2. Макарчук О.М. Зміни спектру сироваткового білка та імунної реактивності організму при анеміях у вагітних // Галицький лікарський вісник. – 1999. – Т.6. – № 3. – С. 102-103.

3. Макарчук О.М. Порушення функціонального стану печінки та факторів гуморального імунітету у жінок з анемією вагітних // Галицький лікарський вісник. – 2000. – Т.7, № 4. – С. 56-59.

4. Макарчук О.М. Зміни спектру фракцій сироваткового білка диск-електрофореграми в поліакриламідному гелі та вмісту Ig G, Ig A, Ig M у цих фракціях при анеміях вагітних та їхньому комплексному лікуванні // Гематологія і трансфузіологія. – 2000. – № 1. – С. 34-36.

5. Макарчук О.М. Анемія вагітних і імунологічна реактивність організму // Науковий вісник Ужгородського університету. – Серія МЕДИЦИНА. – 2001. – Випуск 15. – С.153-155.

6. Макарчук О.М. Стан деяких показників гуморального імунітету в організмі матері і плода при фізіологічному перебігу вагітності // Вісник наукових досліджень. – 2001. – № 3. – С.68-70.

7. Макарчук О.М. Стан імунної системи новонароджених і її зміни при анемії вагітних // Буковинський медичний вісник. – 2002. – № 1. –С. 89-91.

8. Макарчук О.М. Особливості перебігу вагітності пологів, післяпологового періоду та стану новонароджених при гестаційній анемії // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т.6, № 3. – С.57-61.

9. Доплерометрія матково-плацентарного і плідно-плацентарного кровоплину при фізіологічній вагітності і у жінок з затримкою розвитку і росту плода /Гудивок І.І., Лизин М.А., Макарчук О.М., Стоцький С.С., Лоза В.О., Прудніков М.І. // Науковий вісник Ужгородського університету. – Серія МЕДИЦИНА. – 2002. – Випуск 17. – С.183-186, (особистий внесок здобувача: здобувач провела клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистичну обробку результатів дослідження та підготувала статтю до друку; роль співавторів полягала у формулюванні висновків).

10. Макарчук О.М. Застосування вобензиму в лікуванні гестаційної анемії // Вісник наукових досліджень. – Тернопіль, 2002. – № 2. – С. 80-81.

11. Гудивок І.І., Макарчук О.М. Нові підходи до лікування анемії вагітних // Галицький лікарський вісник. – 2002. – №1. – С. 39-41, (особистий внесок здобувача: здобувачем самостійно обрана тема роботи, її ідеї та завдання, проведено клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистичну обробку результатів дослідження, сформульовано актуальність наукової роботи, обговорення даних, висновки та підготовлено роботу до друку).

12. Макарчук О.М. Взаємозв’язок між змінами факторів гуморального і клітинного імунітету та гнійно-запальними захворюваннями у породіль з гестаційними анеміями // Галицький лікарський вісник. – 2002. – № 3. – С. 192-194.

13. Венцківський Б.М., Макарчук О.М. Імуноцитокіни та їх роль у патогенезі анемії вагітних // ПАГ. – 2002. – № 3. – С.66-68, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, підготовка до друку; співавтором забезпечено виконання імунологічних досліджень та наукова інтерпретація).

14. Макарчук О.М. Деякі патогенетичні аспекти розвитку фетоплацентарної недостатності та гіпотрофії плода при гестаційній анемії // Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 1. – С.143-145.

15. Макарчук О.М. Особливості морфології плаценти та спіральних артерій при гемодинамічних порушеннях в системі мати-плацента-плід при ускладненій вагітності // Галицький лікарський вісник. – № 2. – 2003. – С.129-132.

16. Макарчук О.М. Макроглобуліни як маркери розвитку акушерських та перинатальних ускладнень // Вісник наукових досліджень. – 2003. – №3. – С.105-107.

17. Макарчук О.М. Результати ультразвукової фетометрії та плацентографії у вагітних з гестаційною анемією // Буковинський медичний вісник. – 2003. – № 4. – C. 80-84.

18. Макарчук О.М. Стан антиоксидантного захисту організму та вплив перекисного окислення ліпідів на поверхневу цитоархітектоніку еритроцитів вагітних з гестаційною анемією // Вісник наукових досліджень. – 2004. – №1. – С. 61-63.

19. Макарчук О.М. Клінічна оцінка функціонального стану печінки при анеміях вагітних та їх комплексне лікування // Науковий вісник Ужгородського університету. – Серія МЕДИЦИНА. – 2003. – Випуск 21. – С. 236-239.

20. Макарчук О.М. До питання прогнозування, профілактики та лікування гестаційної анемії (огляд літератури) // Архів клінічної медицини. – 2004. – № 1. – С. 19-22.

21. Клименко А.О., Макарчук О.М. Роль мікроелементів та динаміка показників активності деяких ферментів печінки при гестаційній анемії // Галицький лікарський вісник. – 2004. – № 2. – С. 48-51, (особистий внесок здобувача: здобувач самостійно обрала тему, сформулювала актуальність наукової роботи, провела клініко-лабораторне та забезпечила виконання біохімічного обстеження пацієнтів, статистичну обробку отриманих результатів дослідження, обговорення даних та підготувала роботу до друку; участь співавтора полягала у виконанні біохімічних досліджень та формулюванні висновків).

22. Макарчук О.М. Оцінка імуномодулюючого впливу комплексної терапії при гестаційній анемії // Вісник наукових досліджень. – 2004. – № 2. – С.62-63.

23. Макарчук О.М. Роль інтерлейкіну 1b у патогенезі гестаційної анемії // Буковинський медичний вісник. – 2004. – № 2. – С.158-161.

24. Макарчук О.М. Білковосинтезуюча функція печінки та стан імунологічної реактивності організму новонароджених при анемії вагітних // Науковий вісник Ужгородського університету.– Серія МЕДИЦИНА. – 2004. – Випуск 23. – С .176-178.

25. Макарчук О.М. Зміни системи еритрону у вагітних з анеміями після гемотрансфузії // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Київ, 2001. – Випуск 10. – Книга 4. – С.679-683.

26. Макарчук О.М. Комплексне лікування залізодефіцитної анемії вагітних з врахуванням функціонального стану печінки та гуморального імунітету // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2002. – № 61. – С.183-184.

27. Пат. 2003087286 Україна, G01N33/68, А61В10/00. Спосіб прогнозування розвитку післяпологових гнійно-септичних ускладнень / Макарчук О.М. (Україна). – № 68466; Заявл. 01.08.03; Позит.відп. 25.05.04; Опубл. 16.08.04; Бюл. № 8. – 4 с.

28. Гудивок І.І., Макарчук О.М. Гіпотонічні кровотечі при абдомінальному родорозрішенні // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Сімферополь, 1998. – С. 89-90, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, підготовка до друку; участь співатора полягала у визначенні актуальності роботи та формулюванні висновків).

29. Діагностика, критерії прогнозування та профілактика післяопераційних тромбогеморагічних ускладнень / Макарчук О.М., Музичук М.П., Прудніков М.І. , Вакалюк І.В., Сніжко Т.Б. // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ, 1999. – С. 112-114, (особистий внесок здобувача: клініко-лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів, статистична обробка результатів дослідження, визначення актуальності наукової роботи, наукова інтерпретація; участь співаторів полягала у формулюванні висновків та підготовці до друку).

30. Макарчук О.М. Залізодефіцитна анемія вагітних та її комплексне лікування // Українські медичні вісті . – 2001. – Т. 4. – № 1(62) . – С. 71.

31. Макарчук О.М. Значення факторів гуморального імунітету в патогенезі анемії вагітних // Збірник Асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ: “Фенікс”, 2001. – С. 395-397

32. Макарчук О.М. Стан системи еритрону у вагітних з гестаційними анеміями: Матеріали ІІ міжнародної наукової конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни”. – Київ, 2002. – С. 210-211

33. Макарчук О.М. Особливості комплексного лікування анемій вагітних Матеріали IV з'їзду гематологів та трансфузіологів України // Міжвідомчий збірник "Гематологія і переливання крові". – Київ, 2001. – № 30. – С. 108.

34. Макарчук О.М. Лактопротеїн з сорбітолом у комплексному лікуванні анемії вагітних //Тези доп. ІІ Національного з’їзду фармакологів України “Фармакологія 2001–крок у майбутнє”. – Дніпропетровськ, 2001. – С.159.

35. Василюк М.Д., Василюк С.М., Макарчук О.М., Шевчук А.Г. Новий метод автоматичного комп’ютерного кількісного та якісного розшифрування фракцій сироваткового білка диск-електрофореграми в поліакриламідному гелі – реєстр № 58/16/02 // Реєстр галузевих нововведень. – 2002. – № 16-17. – С.34.

36. Венцковський Б.М., Макарчук О.М. Клініка, діагностика, профілактика та лікування гестаційної анемії (методичні рекомендації). – Київ, 2004. – 24 с. (особистий внесок здобувача: здобувач сформулювала актуальність наукової проблеми та необхідність розробки методичних рекомендацій, аналіз літературних даних та проведених досліджень та підготувала рекомендації до друку; участь співавтора полягала в систематизації розділів, науковій інтерпретації та формулюванні основних науково-практичних положень і висновків).