Анотація до роботи:

Лівшиць Г.Б. Алельний поліморфізм генів INH, FSHR та FMR1 у пацієнтів з порушенням функції яєчників - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 03.00.22 - молекулярна генетика. - Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ, 2009.

Дисертаційна робота присвячена вивченню асоціації поліморфних варіантів генів INH, FSHR та FMR1 з порушенням функції яєчників та індивідуальною відповіддю на індукцію овуляції.

Встановлено, що частоти розповсюдження гетерозиготних носіїв мононуклеотидної заміни 769GA в гені INH, алелів „високого ризику” гена FMR1 (40-47 CGG-повторів) та носіїв мутантного гаплотипу Ala307-Ser680 гена FSHR статистично вірогідно переважали (р<0,05) в групах пацієнтів з дисфункцією яєчників, та слабкою відповіддю на індукцію овуляції у порівнянні з контрольними групами. Середня кількість фолікулів та ооцитів, отриманих після індукції овуляції, у жінок з даними генотипами були статистично вірогідно менше (p<0,05), а середня загальна доза екзогенного гонадотропіну - статистично вірогідно більше (p<0,001), ніж у жінок з нормальними генотипами. На основі розрахунку показників відносного ризику OR доведено, що дані поліморфні варіанти генів FSHR, INH та FMR1 можуть використовуватись як маркери для генетичного тестування ризику розвитку наведених патологій.

Вирішення поставлених в даній роботі завдань дозволило довести залучення поліморфних варіантів послідовностей ДНК генів INH, FSHR та FMR1 в патогенез передчасного виснаження яєчників та у формування індивідуальної відповіді на стимуляцію суперовуляції екзогенним гонадотропіном у циклах екстракорпорального запліднення, а також запропонувати дослідження алелів цих генів як ДНК-маркери фізіологічного резерву яєчників.

1. Вперше створено банк, що налічує 374 зразки лейкоцитарної ДНК індивідів: а) з порушенням функції яєчників; б) пацієнтів з різною відповіддю на стимуляцію суперовуляції екзогенним гонадотропіном; в) фертильних жінок, які народили дитину, зачату природнім шляхом, до 35-ти та після 35-ти років з різних регіонів України.

2. За результатами порівняльного аналізу розподілу частот генотипів за генами INH, FSHR та FMR1 встановлено, що мононуклеотидна заміна 769GA в гені INH, мутантний гаплотип Ala307-Ser680 гена FSHR та алелі „високого ризику” гена FMR1 (40-47 CGG-повторів) є фактором спадкової схильності до порушень оогенезу.

3. Вперше встановлено, що мононуклеотидна заміна 769GA в гені INH, мутантний гаплотип Ala307-Ser680 гена FSHR та алелі „високого ризику” гена FMR1 (40-47 CGG-повторів) можуть бути генетичними чинниками слабкої відповіді на індукцію овуляції екзогенним гонадотропіном.

4. На основі розрахунку статистично вірогідних показників відносного ризику OR (Odds Ratio) доведено, що поліморфні варіанти генів FSHR, INH та FMR1 можуть бути використані як маркери для генетичного тестування з метою прогнозу ризику розвитку передчасного виснаження яєчників та слабкої відповіді на стимуляцію суперовуляції екзогенним гонадотропіном.

Публікації автора:

1. Використання методів ДНК-аналізу для діагностики спадкових форм виснаження яєчників / Г. Б. Лівшиць, С. А. Кравченко, Н. В. Грищенко, І. А. Судома // Цитология и генетика. – 2005. – Т. 39, №2. – С. 60–64. Особистий внесок здобувача – розробка модифікованих методів аналізу мононуклеотидної заміни 769GA в гені INHa та кількості CGG-повторів у гені FMR1.

   Молекулярно-генетичні дослідження порушень природної та стимульованої овуляції / Г. Б. Лівшиць, С. А. Кравченко, П. Ф. Татарський, І. О. Судома, Л. А. Лівшиць // Цитология и генетика. – 2008. – Т. 24, № 2. – C. 63–69. Особистий внесок здобувача – дослідження поліморфних варіантів генів INHa, FSHR та FMR1 у пацієнтів з дисфункцією яєчників та різною відповіддю на стимуляцію овуляції.

   Distribution of FSHR307 and FSHR680 allelic variants of FSH receptor gene exon 10 in females from Ukraine / G. B. Livshits, S. S. Podlesnaja, S. A. Kravchenko, L. A. Livshits // Біополімери та клітина. – 2008. – Т. 24, №4. – P. 218–322. Особистий внесок здобувача – дослідження розподілу та нерівноваги за зчепленням поліморфних варіантів 10-го екзону гена FSHR в популяції України.

   Роль мутацій гена інгібіну, генів родини глютатіон-S-трансферази та гена FMR1 у розвитку деяких форм репродуктивних порушень у жінок / Г. М. Бичкова, Г. Б. Лівшиць, Л. А. Лівшиць, Г. В. Скибан, І. Р. Бариляк, Н. І. Сопко, К. Г. Хажиленко, О. М. Мозгова // Збірник наукових праць „Досягнення і проблеми генетики, селекції та біотехнології”. – 2007. – T. 1. – С. 410–414. Особистий внесок здобувача – аналіз асоціації поліморфних варіантів генів INHa та FMR1 з показниками індивідуальної відповіді.

   Лившиц А. Б. Генетические аспекты преждевременного истощения яичников / А. Б. Лившиц, Л. А. Лившиц, С. А. Кравченко // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – №1. – С. 52–55. Особистий внесок здобувача–вивчення асоціації генотипів за поліморфними варіантами генів INHa та FMR1 у донорів яйцеклітин з різною відповіддю на стимуляції овуляції.

   Молекулярно-генетические аспекты нарушения функции яичников / А. Б. Лившиц, А. Ф. Мельник, И. А. Судома, Е. М. Мозговая, В. М. Зинченко, Л. А. Лившиц // Збірка наукових праць академії співробітників КМАПО ім. П. Л. Шупика. – 2006. – Вип. 14, кн. 4. – С. 143–151. Особистий внесок здобувача – аналіз поліморфних варіантів генів INHa та FMR1 серед пацієнтів з ПВЯ та донорів яйцеклітин.

   Розробка методів ДНК-аналізу для діагностики спадкових форм передчасного виснаження яєчників / Г. Б. Лівшиць, С. А. Кравченко, Н. В. Грищенко, І. А. Судома, Л. А. Лівшиць // V конференція асоціації репродуктивної медицини України, 8–10 вересня 2004 р.: тези доп. – Київ, 2004. – С. 11. Особистий внесок здобувача – розробка методів ДНК- поліморфних варіантів генів INHa та FMR1.

   8. 769GA Mutation in INH1 and CGG - repeats in FMR1 genes pilot testing in Ukraine / A. Livshits, N. Hrischenko, S. Kravchenko // European human genetics conference, 7–10 May 2005: abstracts. – Prague, 2005. – P. 222. Особистий внесок здобувача –результати пілотного скрінінгу поліморфних варіантів генів INHa та FMR1 серед пацієнтів з ПВЯ з України.

   9. Дослідження мутації 769GA в гені INHa1 та поліморфізму кількості CGG -повторів в гені FMR1 з метою розробки програм генетичного тестування / Г. Б. Лівшиць, Ю. В. Маслій, І. А. Судома // Український біохімічний журнал: тези доповідей конференції молодих учених „Актуальні проблеми біохімії та біотехнології-2005”. – 2005. – Т. 77, №5. – С. 146. Особистий внесок здобувача – аналіз асоціації поліморфних варіантів генів INHa та FMR1 з показниками індивідуальної відповіді.

   10. Markers of genetic susceptibility to gonadothropin induced ovarian response / G. Livshits, Y. Masliy, A. Melnik, L. Livshits // European human genetics conference, May 6–9 2006: abstracts. – Amsterdam. – Vol. 13. – P. 251. Особистий внесок здобувача – дослідження показників індивідуальної чутливості у пацієнтів з різними генотипами генів INHa та FMR1.

   11. Изучение роли мутаций генов FMR1, INH, NAT2, GSTT1 и GSTM1 в нарушениях функции яичников / А. Б. Лившиц, П. Ф. Татарский, И. А. Судома // „Генетика в России и в мире: международная конференция, посвещенная 40-летию Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН”, 28 июня–2 июля 2006 г.: тезисы докл. – Москва, 2006. – С. 109. Особистий внесок здобувача – порівняльний аналіз розподілу поліморфних генотипів генів INHa та FMR1 у пацієнтів з ПВЯ та донорів яйцеклітин.

   12. Роль мутацій генів FMR1, INH1, NAT2, GSTT1 та GSTM1 у порушенні фізіологічного резерву яєчників // Г. Б. Лівшиць, А. Ф. Мельник, І. О. Судома, О. М. Мозкова, В. М. Зінченко // ІХ Українського біохімічний з’їзд, 24–27 жовтня 2006 р.: тези доп. – Харків. – Т. 2. – С. 80. Особистий внесок здобувача – аналіз асоціації поліморфних варіантів генів INHa та FMR1 з показниками індивідуальної відповіді.

   13. Генетичні аспекти передчасного виснаження яєчників / Г.Б. Лівшиць // „Молодь та поступ біології”: ІІІ Міжнародна наукова конференція студентів та аспірантів, 27-27 квітня 2007 р.: тези доп. – Львів, 2007. – С. 162. Особистий внесок здобувача – аналіз мононуклеотидної заміни 769GA в гені INHa кількості CGG-повторів в гені FMR1 та мононуклеотидної заміни Asn680Ser гена FSHR у пацієнтів з ПВЯ та донорів яйцеклітин.

   14. The association of mutation in FSH receptor, INHa1 and FMR1 genes with ovarian dysfunction / G. Livshits, Y. Masliy, I. Sudoma, S. Kravchenko // "From laboratory to clinics, from science to practice ": second workshop on reproductive biomedicine, 17-19 May 2007: abstracts. – Tartu, 2007. – P. 51. Особистий внесок здобувача – аналіз мононуклеотидної заміни 769GA в гені INHa кількості CGG-повторів в гені FMR1 та мононуклеотидних замін Asn680Ser та Thr307Ala у пацієнтів з ПВЯ та слабкою відповіддю на стимуляцію овуляції.

   15. Mutation in genes FSHR, INHa1 and FMR1 encoding proteins involved in premature ovarian failure (POF) / G. Livshits, A. Bichkova, L. Livshits // 6^th Parnas Conference Molecular Mechanism of Cellular Signalling, 30 May – 2 June 2007: abstracts. – Krakow, 2007. – P. 21. Особистий внесок здобувача – аналіз асоціації поліморфних варіантів генів INHa, FSHR та FMR1 з показниками індивідуальної чутливості.

   16. The assiciation of mutation in FSHR, INHa and FMR1 genes with ovarian dysfunction / G. Livshits, A. Bichkova, L. Livshits // European human genetics conference 16-19 June 2007: abstracts. – Nica. – P. 218. Особистий внесок здобувача – аналіз асоціації поліморфних варіантів генів FSHR, INHa, та FMR1 з фенотипом дисфункції яєчників.

   17. The study of SNP’s in FSH receptor and INH1 genes in women with diminished ovarian reserve from Ukraine / G. B. Livshits, S. S. Podlesnaja, S. A. Kravchenko // The 9-th International Conference of Systems Biology, 22-28 August 2008: abstracts. – Gothenburg, 2008. – P. 165. Особистий внесок здобувача – аналіз поліморфних варіантів генів FSHR та INHa у пацієнтів із зниженим резервом яєчників.

   18. The study of mutations in FSH receptor and INH1 genes in women with ovarian dysfunctions from Ukraine / G. B. Livshits, S. S. Podlesnaja, S. A. Kravchenko // Bridges in Life Sciences Second Annual Scientific Review: interation conference, October 2008: abstracts. – Zagreb, 2008. – Vol. 1, №1. – P. 14. Особистий внесок здобувача – аналіз поліморфних генотипів генів FSHR та INHa у пацієнтів з різною індивідуальною чутливістю.

   19. Молекулярно-генетичне дослідження порушень природної та стимульованої овуляції / Г. Б. Лівшиць, С. С. Подлєсна, С. А. Кравченко // ІV З’їзд Медичних генетиків України з міжнародною участю, 9 –11 жовтня 2008 р.: тези доп. – Львів, 2008. – C. 19. Особистий внесок здобувача – дослідження поліморфних варіантів генів INHa, FSHR та FMR1 у пацієнтів з дисфункцією яєчників та різною відповіддю на стимуляцію овуляції.